持久性隆起性红斑8例临床及组织病理特点分析

陈雪琴，王春又，宋志强，游弋

持久性隆起性红斑(erythema elevatum diutinum, EED)是一种少见的皮肤血管炎，由于本病病程长，临床表现多种多样，常合并感染、肿瘤等多种全身性疾病，常引起误诊，其次EED治疗效果与皮损的病程显著相关，病程越短，疗效越好；因此对EED的早期诊治尤为重要。目前国内外对本病的研究大多为个案报道，分析总结该病临床病理特征以及诊治过程中的经验和不足，有助于提升对该病的认识、降低误诊率。本研究对2011年2月-2021年4月陆军军医大学第一附属医院皮肤科收治的8例EED患者的临床资料进行回顾性分析，现将结果报告如下。

1 资料和方法

1.1研究对象 将2011年2月-2021年4月本院皮肤科收治的8例EED患者纳入研究，年龄31～76岁，平均年龄(49.13±13.87)岁，所有患者病史及临床资料均完整，临床表现和组织病理符合持久性隆起性红斑[1]，并由本院2名主治医师以上职称的皮肤科医生确诊。

1.2资料收集方法 回顾性分析EED患者的性别、年龄、发病年龄、皮疹起始部位、病程、伴发疾病、症状及体征、误诊情况、实验室检查/检验结果(记录患者急性发病期最高或最低值)、组织病理特点、治疗及预后情况等。

2 结果

2.1性别年龄分布情况 8例EED患者，男3例，女5例。发病年龄31～76岁，平均发病年龄(49.13±13.87)岁，病程均超过1年，1～6年不等，见表1。

表1 本组持久性隆起性红斑患者临床及病理资料Tab.1 Clinical and pathological data of erythema elevatum diutinum in the group

2.2皮损初发部位 8例EED患者中，初次发病部位为四肢关节伸侧者5例，其他3例初发部位分别为额部、臀部及足底。

2.3皮损部位 8例EED患者均为多发性皮损，8例患者均累及肘、膝关节及手足伸侧等经典部位(图1～2)，皮损累及面部者4例，累及手足掌跖部位者2例(图3)，累及臀部者5例，累及躯干者3例，累及耳廓者1例。

图1 臀部、躯干四肢片状红斑、暗红斑、斑块或结节Fig.1 Pathy erythematous, darkly erythematous, plaques or nodules on buttuks, trunk and extremities

图2 膝关节伸侧暗红色斑块或结节Fig.2 Dark red patches or nodules on the extensor side of the knee

图3 手掌红斑、鳞屑、结痂Fig.3 The palms showed erythema, scaling and crusting

2.4临床表现 8例EED患者临床上均表现为红斑、丘疹、结节或斑块(图1)，部分皮损出现破溃、糜烂及结痂；表现为水疱或脓疱者2例(图4)。

图4 小腿红斑基础上密集水疱，部分融合Fig.4 Erythema on lower legs was based on dense blisters, some of which fused into bullae

2.5相关病史及误诊情况 8例患者均无家族史。部分患者初诊时曾被误诊为其他疾病，包括变应性血管炎、坏疽性脓皮病、冷球蛋白血症、多形红斑、疱病、湿疹。

2.6伴发疾病 8例EED患者中伴发疾病包括：原发性胆汁性胆管炎、浆细胞性骨髓炎、类风湿关节炎、间质性肺炎、肺结核、肺间质纤维化、前列腺结核、隐性梅毒、膀胱癌、前列腺癌、急性肾损伤、高血压、糖尿病。

2.7症状、体征 8例中有7例有不同程度瘙痒及疼痛，其中2例仅表现为瘙痒，2例仅表现为疼痛；2例患者伴关节疼痛。

2.8实验室检查 8例EED患者行血常规检查，其中2例白细胞总数低于正常，1例血红蛋白降低；2例白细胞数目及中性粒细胞数目升高，其中1例患者嗜酸性粒细胞数1.38×109/L、嗜酸性粒细胞百分比 24.3%。2例患者补体C3、C4降低；1例血清免疫球蛋白检查中IgA升高，为5.55 g/L；1例血脂升高；1例患者急性肾损伤，血钾及尿酸升高；1例血清蛋白电泳α2球蛋白13.1%、γ球蛋白20.3%；1例患者类风湿因子 1 070.0 U；1例TPPA阳性，TRUST阴性；1例患者合并肝内胆管结石、肝硬化，肝酶升高；1例患者ANA阳性、核型着丝点型、滴度1∶1 000、抗着丝点抗体CENPB 阳性、线粒体2型M2 阳性；1例患者ANCA阳性；1例患者糜烂面分泌物培养出金黄色葡萄球菌；1例患者随访过程中总前列腺特异性抗原 9.69 ng/mL、游离前列腺特异性抗原 1.38 ng/mL均升高，前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌。

2.9组织病理 8例患者均行皮损组织病理检查,共10个组织标本，红斑、水疱处皮肤组织病理上表现为真皮中上部或真皮全层毛细血管部分管壁纤维素样坏死，血管周围大量中性粒细胞浸润，可见核尘，以真皮浅层为著，2个组织标本中可见嗜酸性粒细胞浸润(图5)。斑块、结节性皮损处皮肤组织病理上显示病变累及真皮全层，表现为真皮血管周围大片状中性粒细胞、淋巴细胞及组织细胞浸润，部分毛细血管壁纤维素样变性，真皮内毛细血管及胶原纤维增生(图6)。

HE×40；HE×100图5 组织病理示：真皮浅层血管纤维素样变性，周围大量中性粒细胞及淋巴组织细胞浸润，可见散在嗜酸性粒细胞Fig.5 Histopathology showed cellulosic degeneration of superficial dermal vessels, a large number of neutrophils and lymphoid tissue cells infiltrated around the blood vessels, and scattered eosinophils were also seen

HE×40；HE×100

2.10治疗与随访 所有患者均外用糖皮质激素软膏治疗，皮疹恢复欠佳；1例患者结节、斑块予以激素局部封闭治疗后皮损有所缩小；2例患者系统使用中小剂量糖皮质激素(强的松20～30 mg/d)治疗后红斑、水疱、糜烂皮疹迅速好转，结节、斑块无明显好转，其中1例患者更换为氨苯砜治疗后结节、斑块有所消退；1例患者采用雷公藤联合硫酸羟氯喹治疗，1例患者采用复方甘草酸苷联合硫酸羟氯喹治疗，两者结节、斑块均较治疗前稍减轻；1例患者服用沙利度胺治疗后皮疹加重，更换为氨苯砜治疗后皮疹逐渐消退，用药期间皮疹控制可，停药后复发。这些患者的红斑、丘疹、水疱皮损可迅速消退，而质地韧硬的结节及斑块治疗效果欠佳。

3 讨论

EED是一种罕见的慢性皮肤白细胞碎裂性血管炎[1]，病程呈复发缓解，可长达39年，最常见于30～60岁的成年人；发病无明显性别及种族倾向，本研究分析的8例EED患者平均年龄49岁，与上述报道相符。典型的EED临床上表现为肢端或关节伸侧面持久性紫罗兰色、红棕色或淡黄色丘疹、斑块或结节，其中HIV感染相关的EED皮疹表现为进展迅速的结节性病变[2-3]，临床工作中需警惕；EED还可表现包括边缘隆起的环形斑块、足底疣状斑块以及水疱大疱性损害[4-7]。EED的组织病理学特点随时间推移而变化，白细胞碎裂性血管炎是早期EED的关键组织学表现，肉芽组织形成、纤维化及瘢痕增生是较晚期EED的常见表现[4]。因此早期EED往往质软，呈红斑状；较陈旧的病灶常因纤维化而变得更为质地坚硬，本组研究EED患者均有肢端或关节伸侧面持久性红棕色斑块或结节的典型表现，其中2例患者皮疹泛发全身，合并水疱大疱性损害。EED的皮肤表现可无症状，也可伴瘙痒或刺痛感；皮肤外症状可包括关节痛、发热或其他全身症状；眼部异常在EED患者中亦有报道，多累及结膜、角膜组织，严重者可失明[8]。本组研究中皮损大多数有不同程度瘙痒及疼痛，暂未观察到眼部病变，临床上需注意随访。

EED的发病机制尚不清楚，可能与感染、血液学异常、自身免疫性疾病或其他疾病有关，但这些疾病与EED之间的关系尚不明确。已报道的与EED相关的感染包括：HIV感染、β溶血性链球菌感染、肝炎、HHV6、CMV和结核[3, 8-10]。有人认为EED与反复感染后形成的高水平循环抗体有关。本组研究中EED患者有合并结核及隐性梅毒，但目前暂无结核与EED明确相关的证据；既往有报道梅毒感染相关血管炎，目前暂无EED合并梅毒感染的病例，感染与EED的关系有待更深入的研究。与EED相关的血液系统疾病包括：浆细胞病(尤其是IgA单克隆丙球蛋白病)、脊髓增生性疾病、B细胞淋巴瘤等[8, 11-12]。本组研究EED患者有1例血清IgA水平升高，暂未明确诊断血液系统疾病，然而有多项研究表明[8, 11]，EED在IgA水平升高之前可长达22年，疾病进展的下一步通常是多发性骨髓瘤，因此EED合并血清IgA水平升高者需密切随访，可动态监测血免疫固定电泳等。EED已报道见于多种自身免疫性疾病及炎性疾病患者，例如炎症性肠病、类风湿关节炎、乳糜泻、复发性多软骨炎、红斑狼疮、皮肌炎和肉芽肿性多血管炎等[13-16]。本组中1例EED患者合并原发性胆汁性胆管炎，1例合并类风湿关节炎，其中关节痛是合并自身免疫性疾病时最常见的症状，可能与自身免疫疾病的发病相关；这2例EED患者皮疹均泛发，同时有水疱大疱性损害，病情进展较快，水疱大疱性表现的EED在临床上少见，大多数报道发生在HIV感染的患者中，并且对氨苯砜的耐药更为普遍[17]；本组研究中这2例患者均无HIV感染，笔者推测，合并自身免疫疾病可能也是病情较快进展、出现水疱大疱性损害的原因之一。EED与肿瘤的关系尚不清楚，目前已有多篇报道提示EED伴发恶性肿瘤[1, 18]，肿瘤治疗后EED皮疹可完全消退，推测EED可能属于副肿瘤综合征，骨髓增生异常综合征并发EED报道提示，这种类型的皮肤白细胞碎裂性血管炎是预后不良和血液系统恶性肿瘤迅速进展的标志[8]。本组研究1例患者EED发病前有膀胱癌，随访过程中总前列腺特异性抗原及游离前列腺特异性抗原水平均升高，前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌。

EED的一线治疗药物为氨苯砜，早期病变最有效；其他治疗包括局部外用糖皮质激素、外科治疗，局部手术切除对EED的局限性纤维化结节效果较好[19]。全身系统治疗包括多种抗生素、抗炎药物和免疫抑制药物等，可联合使用[20-22]。此外，推荐对合并的基础疾病进行治疗[14]。有报道称，治疗相关的IgA副蛋白血症、B细胞淋巴瘤、溃疡性结肠炎以及肺淋巴上皮瘤样癌后EED改善[23]。本组研究中EED患者早期皮损对治疗反应较好，且对氨苯砜治疗效果较好，因此早期诊断治疗、必要的辅助检查和密切随诊至关重要，同时需积极对感染、肿瘤等潜在疾病进行治疗，并密切随访。