司库奇尤单抗治疗SAPHO综合征1例

李静云，王秀娇，孙助民，周海艳，谈文峰

1 临床资料

患者男，40岁，体重57 kg，腰背痛伴脓疱疹1年余。患者1年余前无明显诱因出现腰背疼痛伴有低热，休息后加重，活动后好转，伴有夜间翻身困难。1个月后患者双手掌反复出现脓疱，至当地医院就诊，予口服洛索洛芬片60 mg，3次/d，口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周及外用曲安奈德乳膏等治疗2个月余，腰背痛及皮疹较前稍好转。半年前患者双手掌侧和双足跖出现针尖大小脓疱，伴脱屑，腰背痛较前加重，伴晨僵1 h，当地医院查胸腰椎MRI提示胸腰椎退行性病变，L2、L3椎体终板炎，C反应蛋白29.5 mg/L，抗核抗体、类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体均阴性，予洛索洛芬片60 mg，3次/d，沙利度胺片50 mg，1次/晚，白芍总苷胶囊0.6 g，3次/d口服及外用曲安奈德乳膏、氟比洛芬酯凝胶等治疗，治疗3个月后患者腰背部疼痛无明显缓解，逐渐加重，翻身下床需协助。10 d前患者双侧胸锁关节肿胀疼痛，全身多发红色丘疹，伴针尖样脓点。体检：T 36.5 ℃，P 78次/min，R 18次/min，BP 130/72 mmHg。皮肤科情况：耳前、耳后、后背、双手掌侧可见多发红色丘疹，伴针尖样脓点，双足跖可见脓疱，伴脱屑样改变(图1)。胸锁关节肿胀压痛，左侧明显，腰椎活动度减低，第3～5腰椎棘突间压痛(+)，叩击痛(+)，双侧4字试验(+)。患者既往有乙肝小三阳病史。辅助检查：血、尿、粪常规正常，生化全套正常；C反应蛋白96 mg/L，血沉74 mm/h，铁蛋白279.5 ng/mL，乙肝两对半示乙肝表面抗原阳性，乙肝e抗体阳性，乙肝核心抗体阳性，余阴性；乙肝病毒DNA定量正常，巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、结核感染T细胞检测、G试验、GM试验、肺炎链球菌抗原均正常，降钙素原正常；掌跖脓疱分泌物培养阴性。双侧骶髂关节CT示左侧髂骨后部局部骨质密度增高；全身骨显像(ECT)示双侧第1前肋、肋胸关节、L2～5椎体及左侧骶髂关节骨血运代谢增高，呈“牛头征”样改变(图2)。综上，依据患者中年男性，存在腰背痛、掌跖脓疱病，查体全身多处脓疱，胸锁关节肿胀压痛，结合骨ECT提示典型“牛头征”样骨关节病变，患者初步诊断为SAPHO综合征，慢性乙肝。给予恩替卡韦片0.5 mg，1次/d，塞来昔布胶囊0.2 g，2次/d，根据患者体重予司库奇尤单抗150 mg皮下注射，1次/周，连用5周后改为1次/月，患者在连续用药3周后全身皮疹基本消失(图3)，腰背部及胸锁关节疼痛缓解，胸锁关节及腰椎棘突压痛明显好转，治疗3周后复查血沉18 mm/h、C-反应蛋白5.6 mg/L，疼痛视觉模拟评分(VAS)从最初9分降至2分，继续原治疗方案治疗，患者规律用药，随访半年无复发。

图1a～1e 治疗前患者临床照片Fig.1a～1e Clinical pictures of the patient whithout treatment

图2 全身骨扫描(ECT)示: 腰椎及骶髂关节多发异常放射性浓聚影，胸锁关节呈“牛头征”样改变Fig.2 99 Tcm-MDP whole body bone scinitigraphy showed lumbar spine and the sacroiliac joint multiple abnormal nuclide accumulations，sternoclavicular joint was a “bull′s head” sign-like radiopharmaceutical accumulation

图3a～3c 治疗后患者的临床照片Fig.3a～3c Clinical pictures of the patient after treatment

2 讨论

SAPHO综合征是一种慢性自身免疫病，可出现皮肤、骨与关节等病变。最早由法国学者Chomat[1]提出，是包括滑膜炎(synovitis)、痤疮(acne)、脓疱病(pustulosis)、骨肥厚(hyperostosis)、骨(髓)炎(osteomyelitis)在内的一组综合征。

SAPHO综合征的病因及发病机制不明，认为可能与遗传、机体自身免疫介导以及某些感染有关[2]。有研究[3]发现，在SAPHO综合征患者体内可检测出痤疮丙酸杆菌，推测该病原体参与激活机体的免疫活化，从而造成机体免疫损伤。也有研究报道在SAPHO综合征患者血清中发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的升高，主要导致骨炎的发病[4]，这也是既往多采用肿瘤坏死因子拮抗剂治疗SAPHO综合征的重要原因。另有研究[5]表明，SAPHO综合征患者的血清中白介素-17(IL-17)水平明显升高，并且和患者病情活动呈正相关，提示SAPHO综合征的发病可能与IL-17异常升高有关，该研究还发现，IL-17的高水平表达，还可进一步诱导更多其他致炎因子如白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)及TNF-α等的产生。Zhang等[6]研究也发现，病情处于活动期的SAPHO综合征患者血清中IL-17明显高于稳定组。此外，Firinu等[7]对7例病程迁延的SAPHO综合征患者进行了细胞因子谱的分析，观察到Th17细胞明显活化，并且在不同疾病活动度或不同治疗方案的患者中也发现Th17细胞的活化。以上研究均提示，IL-17在SAPHO综合征的发病机制中起重要作用，因此阻断IL-17的通路可能成为治疗SAPHO综合征的策略。

SAPHO综合征的临床表现多样，病变主要累及皮肤、骨关节等部位。皮肤损害主要表现为掌跖部出现掌跖脓疱病改变，部分严重患者可累及全身。骨关节病变主要表现为滑膜炎、骨肥厚或无菌性骨髓炎等，以累及脊柱和前胸壁居多，儿童可累及多个长骨的干骺端[8]。SAPHO综合征患者无特异性血清学标记物，活动期可观察到C-反应蛋白升高、血沉增快。胸部CT断层扫描检查可发现胸锁关节增厚及局部软组织肿胀[9]。脊柱MRI检查可发现局限性或弥漫性椎体骨炎和椎间盘炎，骶髂关节多为单侧受累，可出现间隙变窄、融合等表现[10]。同位素骨扫描显示在双侧胸锁关节对称区域有同位素示踪剂的放射性浓聚，表现为特征性的“牛头征”，这也是本病特征性的影像学改变[11]。

目前SAPHO综合征的诊断尚缺乏统一标准，临床上多参考Benhamou等[12]学者制定的诊断标准：①特征性的脓疱病伴骨关节表现；②爆发性痤疮或化脓性汗腺炎伴骨关节病变；③无菌性滑膜炎、骨肥厚或骨炎累及中轴或前胸壁、椎体、骶髂关节等，伴或不伴皮肤损害；④慢性复发性多灶性骨髓炎，伴或不伴皮肤病变。符合上述条件之一，并排除感染性疾病、弥漫性特发性骨肥厚等疾病，即可诊断为SAPHO综合征。依据本例患者具有典型部位特征性的掌跖脓疱病，有腰背部痛、胸锁关节肿痛，以及全身骨ECT提示存在典型的“牛头征”样改变，该患者符合SAPHO综合征的诊断。

SAPHO综合征治疗尚缺乏指南依据。因其多有脊柱、双侧骶髂关节等中轴关节受累，故目前多沿用脊柱关节病的药物治疗方案，以非甾体抗炎药作为一线治疗，慢作用抗风湿药如甲氨蝶呤也在一些患者的治疗中被证实有效。陈雪等[13]曾报道1例使用帕米磷酸二钠成功治疗SAPHO综合征的案例。对于难治性患者，有学者报道TNF-α抑制剂可有效治疗SAPHO综合征[14]。前述关于发病机制的多项研究表明，SAPHO综合征患者外周血可观察到高水平的IL-17表达，因此阻断IL-17通路可能延缓疾病进展。司库奇尤单抗作为一种全人源的IL-17抑制剂，已批准用于治疗中重度斑块型银屑病、银屑病性关节炎及强直性脊柱炎，而司库奇尤单抗治疗SAPHO综合征只在少数病例中报道，其疗效仍有争议。国外有学者报道了1例难治性SAPHO综合征患者接受司库奇尤单抗治疗1个月后，患者的皮损及骨炎均明显缓解，并且胸部MRI也证实骨炎的改善[15]。另有学者报道了3例SAPHO综合征患者，其中2例患者经司库奇尤单抗平均治疗5.5个月后皮肤症状得到明显改善，而另1例患者出现了反常的银屑病发作[16]。此外，本例患者同时合并慢性乙肝，研究[17]认为应用TNF-α抑制剂可增加HBV复制及肝损害的风险，因此该患者并不宜应用TNF-α抑制剂。多项研究[18-19]表明，乙肝患者体内存在IL-17的高表达，并且与乙肝病毒DNA载量呈正相关，提示IL-17可能参与乙型病毒性肝炎的发病。目前司库奇尤单抗在合并慢性肝炎的银屑病或强直性脊柱炎患者中的安全性数据相对缺乏，因为这类患者总是被排除在关键试验之外。然而，台湾有一项多中心的队列研究[20]表明，在预防性抗病毒基础上使用司库奇尤单抗治疗银屑病患者导致病毒再激活率极低。本例患者既往曾予非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、白芍总苷胶囊、沙利度胺等治疗反应差，并且该患者合并乙肝，因此尝试选用司库奇尤单抗治疗。患者皮肤损害及骨关节病变在接受司库奇尤单抗治疗的3周后均明显好转，继续规范用药，随访半年本例患者病情无复发。目前相关类似病例报道较少，远期效果尚不确切，后续在随访观察疗效的同时需密切监测乙肝病毒DNA载量及肝功能等指标。

综上所述，SAPHO综合征临床表现复杂多样，诊断相对困难，本例患者辗转多家医院最终诊断明确，皮疹及骨关节症状较重，且患者合并乙肝，综合患者实际情况，选用生物制剂司库奇尤单抗，效果确切，目前随访无不良反应出现。本病例提示IL-17抑制剂可以作为SAPHO综合征的有效治疗方法之一。