SAPHO综合征14例临床特征与治疗

石静艺，迪丽努尔·阿不都热依木，赵娟 ，康晓静

SAPHO综合征(synovitis, acne, pustulosis, hypero-stosis and osteitis)是一种慢性无菌性炎症性疾病，可累及皮肤、骨骼和关节等，主要表现为滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎。发病机制尚未完全阐明，主要与感染、自身免疫、环境及遗传因素相关[1]，全球的患病率约为0.014 4/10 000～1/10 000[2]，目前在我国尚无精确的发病率统计。本病临床表现复杂多样，具有高度异质性，主要体现在皮肤损害和骨关节症状出现的时间顺序差异较大，此外约1/3的SAPHO综合征患者不伴有皮肤损害[3]，这为早期诊断和治疗带来了极大的挑战。本文对本院确诊的14例SAPHO综合征患者的临床资料进行整理分析并总结临床特征，提高临床医生对本病的重视，为临床提供有效的治疗方案。

1 对象与方法

1.1研究对象 收集2017年1月-2021年12月期间于新疆维吾尔自治区人民医院住院诊断的伴发皮损的14例SAPHO综合征患者的临床资料，所有病例均符合2012年Nguyen等[3]提出的SAPHO综合征的诊断标准：①骨关节表现+聚合性痤疮和爆发性痤疮或化脓性汗腺炎；②骨关节表现+掌跖脓疱病；③骨肥厚(上胸壁、肢端骨、脊柱)伴或不伴皮肤损害；④慢性复发性多灶性骨髓炎累及中轴或外周骨，伴或不伴皮肤损害。具备4条中的1条即可诊断SAPHO综合征。

1.2研究方法 回顾分析14例SAPHO综合征患者的临床资料，主要包括患者的一般资料、临床表现、实验室检查、影像学检查、治疗方案及预后等。

2 结果

2.1一般资料 本组14例SAPHO综合征患者，男8例，女6例，年龄13～56岁，平均(28.43±13.38)岁。其中汉族9例，平均(35.33±11.75)岁，维吾尔族5例，平均(16.00±2.35)岁。皮肤损害的发病年龄(27.57±13.30)岁，骨关节症状的发病年龄(27.86±12.99)岁。SAPHO综合征中皮损表现为痤疮的发病年龄(16.67±2.66)岁，掌跖脓疱病的发病年龄(40.67±10.27)岁。皮肤症状与骨关节症状发生的间隔时间平均为(7.71±7.46)月。皮肤症状先于骨关节症状出现者9例(64.29%)，骨关节症状先于皮肤症状出现者4例(28.57%)，骨关节症状和皮肤症状同时出现者1例(构成比7.14%)。

2.2临床表现

2.2.1皮肤损害 14例患者均有皮肤受累。掌跖脓疱病8例，6例为女性；重度痤疮6例(寻常型痤疮2例，囊肿型痤疮3例，聚合型痤疮1例)均为年轻男性(图1)。

图1a 面部聚合型痤疮；图1b 手足红斑、脓疱；图1c 囊肿型痤疮患者使用阿达木单抗治疗前及治疗4个月后对比，面部、前胸部及肩背部炎性丘疹、脓疱及囊肿较前好转Fig.1a Facial acne conglobata; Fig.1b Erythema and pustule of hands and feet; Fig.1c The comparison of the patient with cystic acne before and after treatment with adalimumab for 4 months showed that the inflammatory papules, pustules and cysts on the face, front chest and shoulder back of the patients were better than before

2.2.2骨关节损害 骨关节主要表现为肿痛、压痛、骨性隆起及活动受限等。14例患者中前胸壁受累9例，其中胸锁关节疼痛5例，胸骨疼痛4例，肋骨疼痛3例(1例双侧)，有3例合并骶髂关节疼痛，6例合并外周关节炎，1例合并有双足第一跖趾关节压痛。无前胸壁受累5例，其中3例合并骶髂关节疼痛(1例双侧)，2例合并中轴骨关节疼痛，1例为外周骨关节疼痛。

2.3辅助检查

2.3.1实验室检查 所有患者均行血清学检查，14例患者中13例红细胞沉降率(ESR)增快，11例C反应蛋白(CRP)升高，13例白细胞(WBC)和中性粒细胞(NE)计数升高，2例类风湿因子(RF)阳性，14例人类白细胞抗原-27(HLA-B27)均阴性。9例患者行肿瘤坏死因子-α(TNF-α)检查，6例升高；12例患者行白介素-6(IL-6)检查，11例升高；14例患者行自身抗体(ANA)检查，9例阳性；2例行皮肤组织病理检查符合掌跖脓疱病。比较使用TNF-α拮抗剂治疗前及治疗后3个月WBC、NE、CRP、ESR、IL-6及TNF-α的中位数(四分位数)水平差异，结果治疗3个月后SAPHO综合征患者血清NE(P=0.021)、CRP(P=0.011)、ESR(P=0.015)、IL-6(P=0.021)及TNF-α(P=0.025)明显降低，而WBC(P=0.28)，差异无统计学意义(表1)。

表1 9例SAPHO综合征患者治疗前后实验室相关指标Tab.1 Laboratory parameters of 9 patients with SAPHO syndrome before and after treatment

2.3.2影像学检查 14例患者均完善影像学检查，X线检查1例，关节超声4例，CT检查9例，MRI检查10例，全身核素显像(ECT)11例。影像学检查中骨关节受累的频率从高到低依次为前胸壁(13/14)、骶髂关节(11/14)、四肢骨关节(6/14)、脊柱(6/14)、肩关节(3/14)、骨盆(2/14)。11例患者行全身骨显像检查出现异常放射性浓聚影，其中前胸壁骨关节10例，肩关节3例，脊柱5例，骨盆2例，四肢长骨3例，骶髂关节8例。7例患者可见典型的“牛头征”(骨显像中胸骨柄、双侧胸锁关节及邻近锁骨出现的异常放射性浓聚影)改变(图2～6)。

图2 胸部CT：右侧第4肋骨胸骨端膨胀性骨质破坏；图3 骶髂关节MRI：双侧骶髂关节面面模糊、不规则，关节附近散在斑片状、灶状骨质异常信号，呈长T1短T2异常信号，双侧髂骨、骶骨及骶髂关节面下见片状高信号，关节间隙略变窄； 图4 膝关节MRI：左膝关节关节腔及髌上囊内可见长T2信号积液影；图5a 腰椎CT： L4椎体上缘见斑片状稍高密度影；图5b 腰椎3D平扫；图6 ECT全身核素扫描：胸锁肋区和双侧骶髂关节区核素浓聚异常，可见典型“牛头征”改变Fig.2 Chest CT examination showed expansive bone destruction at the sternal end of the right fourth rib; Fig.3 MRI of sacroiliac joint examination showed the surface of bilateral sacroiliac joint was fuzzy and irregular. Patchy and focal bone abnormal signals were scattered near the joint, showing long T1 and short T2 abnormal signals. Patchy high signals were seen under the surface of bilateral iliac, sacrum and sacroiliac joint, and the joint space was slightly narrowed; Fig.4 MRI of knee joint examination showed long T2 signal hydrops could be seen in the joint cavity and suprapatellar capsule of left knee joint; Fig.5a Lumbar spine CT examination showed patchy slightly high density shadow was seen on the upper edge of L4 vertebral body; Fig.5b Three-dimensional CT plain scan of lumbar spine examination; Fig.6 99mTc-MDP whole body bone scintigraphy examination showed abnormal metabolic foci at sternoclavicular region and bilateral sacroiliac joint region,displaying typical “Bullhead sign”

2.4治疗及转归 14例患者中13例接受系统治疗，13例患者单用或联合使用非甾体类抗炎药(NSAID)、糖皮质激素30 mg/d、改善病情的抗风湿药(DMARDs)(包括甲氨蝶呤10 mg/周、来氟米特10 mg/d、柳氮磺吡啶0.5 g 3次/d)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α) 拮抗剂治疗，其中9例患者先后使用TNF-α拮抗剂：益赛普(TNF受体—抗体融合蛋白)25 mg(2次/周)7例，阿达木单抗 40 mg(每2周1次) 2例，英夫利西单抗200 mg(0、2、6周各1次，后每8周1次)2例。多数患者使用2种及以上药物联合治疗。

对13例患者治疗后进行随访，9例患者单用或联合糖皮质激素、非甾体类抗炎药和DMARDs治疗后皮肤损害和/或骨关节肿痛症状控制欠佳，其中5例联合TNF-α拮抗剂治疗后皮肤和骨关节症状均有不同程度改善，2例患者联合使用英夫利西单抗后皮疹加重后改为益赛普，1例拒绝治疗(表2)。

表2 14例SAPHO综合征患者治疗及随访Tab.2 Treatment and follow-up of 14 patients with SAPHO syndrome

3 讨论

SAPHO综合征于1987年由Chamot等首次报告，发病年龄多见于30～50岁，女性为主[4]。本组以男性为主，平均发病年龄为28岁，其中汉族9例，维吾尔族5例，本组患者的性别分布和平均发病年龄与国内外许多病例报道不同[5-6]，可能与不同民族存在不同的遗传背景有关。本病皮肤损害与骨关节症状出现的时间顺序不定，研究表明约70%的患者的皮肤损害发生在骨关节病变前后的2年内，本组9例(64.29%)患者皮损先于骨关节症状出现，4例(28.57%)的患者骨关节症状先于皮损出现，1例(7.14%)同时出现。其中12例(构成比为85.71%)患者皮损和骨关节表现首次出现的时间间隔不超过2年，与文献报道一致。因此，探讨皮肤和骨关节表现的潜在关系，对于认识SAPHO综合征的发病机制、指导临床治疗、改善预后均有重要意义。

SAPHO综合征的皮肤表现异质性强、各种皮肤损害的发生率不同，研究显示约83.90%的患者伴发掌跖脓疱病，14.81%伴发重度痤疮[7]。本组14例患者均伴发不同程度的皮肤损害,其中重度痤疮6例，均为男性，掌跖脓疱病8例，6例为女性，这与中国成人和儿童队列研究中观察到的性别分布模式一致[8]，即痤疮好发于青少年男性，掌跖脓疱病好发于中年女性。有学者指出在SAPHO综合征中痤疮型皮损较脓疱型皮损不同是由于痤疮丙酸杆菌感染形成炎症级联反应导致骨关节炎性改变，因此表现为皮损先于骨关节损害发生[9]。然而，本研究发现皮损和骨关节症状出现的顺序与皮疹类型无关(P=0.07)，同时与患者受累的骨关节部位也无关(χ2=4.519，P=0.184)，这需要更大样本量的研究探索不同皮疹类型的SAPHO综合征患者的临床特征，进一步指导本病的分层诊治。此外，本组重度痤疮患者的平均诊断时间长于掌跖脓疱病患者，可能是由于痤疮在年轻男性中的普遍存在，皮肤科医师在接诊时应注意，对伴有典型皮损的患者需进一步追问骨关节症状，尤其是前胸壁情况，结合实验室和多项影像学检查手段同步提供功能和解剖成像信息，更好地界定疾病活动程度、评估治疗反应。

SAPHO综合征多是经验性治疗，临床中常使用非甾体抗炎药或糖皮质激素联合DMARDs治疗。最近的病例系列报告了使用TNF-α拮抗剂治疗难治性SAPHO综合征患者取得显著疗效[10]。TNF-α拮抗剂能够引起TNF-α依赖性细胞因子级联反应中断，下调炎症通路[11]。在SAPHO综合征患者中使用TNF-α拮抗剂是基于SAPHO综合征患者血清和骨组织中TNF-α表达增加。本组9例患者单用或联合使用非甾体类抗炎药、糖皮质激素及DMARDs后皮肤损害和骨关节症状后病情改善欠佳，同时长期口服DMARDs和糖皮质激素减量困难、易发生不良反应等，依从性较差。其中5例联合使用TNF-α拮抗剂后症状明显好转，尤其是骨关节症状。此外，经TNF-α拮抗剂治疗3个月后患者血清NE、CRP、ESR、IL-6及TNF-α水平明显降低。本组病例支持TNF-α拮抗剂对难治性SAPHO综合征患者有效，并验证TNF-α拮抗剂联合其他药物能够快速改善患者的临床症状和实验室指标。此外，笔者还观察到2例患者使用英夫利昔单抗治疗后掌跖脓疱病加重，皮损累及躯干、四肢呈银屑病样皮疹，实验室检查WBC、NE、CRP、ESR及IL-6水平降至正常，而TNF-α水平较前明显升高，研究发现可能是Th1和Th2细胞因子失衡导致干扰素-α产生增加，促进T细胞向皮肤迁移进一步放大局部炎症反应[12]，此外还与银屑病患者的遗传易感性及抗TNF-α药物的药代动力学等有关。

综上，目前SAPHO综合征的治疗重点在于缓解骨痛、改善皮损的基础上控制骨关节炎症进行性加重导致的不可逆性的骨关节结构改变。因此，本组14例SAPHO综合征患者根据其性别、年龄分层，结合骨关节受累程度选择单用或联合使用非甾体抗炎药、糖皮质激素和DMARDs等，对于难治性患者建议使用TNF-α拮抗剂，必要时联合DMARDs控制病情进展。对于患者皮损的个体化差异，选择联合药物及物理治疗等改善皮损。此外，SAPHO综合征患者的随访管理工作也十分重要，动态随访患者的实验室及影像学检查，及时调整治疗方案以提高患者的预后和生活质量。因此，建议临床医生在接诊SAPHO综合征患者时详细追问病史及疾病发展情况，密切结合实验室和影像学检查，必要时完善皮肤活检和骨活检协助诊断。采用多学科协作的诊疗模式，给予患者最佳诊疗方案和全面的医疗资源。