抗EGFR治疗在头颈部鳞癌中的研究进展

伦立鑫 钟振滨 赵新宇 吴筹 综述 郝春成 审校

作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院头颈放疗科(哈尔滨 150081)

头颈部鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)主要起源于口腔、鼻窦、口咽、下咽和喉部,是一种常见的致死性疾病,在全球范围内,其生存率低于50%[1-3]。大部分HNSCC患者就诊时已是局部晚期,尽管随着手术治疗、放射治疗和化学治疗等研究发展使得局部晚期HNSCC患者的总体生存率有所改善,但其预后仍然较差。超过一半的患者在治疗后会出现局部复发和远处转移,复发转移患者的总体生存期小于1年[4]。因此,探索可有效改善晚期和复发/转移头颈部鳞状细胞癌(Recurrent/metastatic head and neck squamous cell carcinoma,R/M HNSCC)患者生存率的治疗方案十分重要。表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB/HER家族的主要成员之一,广泛参与细胞和机体的生长调控,并且在80%～90%的HNSCC中高表达[5-7]。抗EGFR靶向治疗可直接定位于肿瘤细胞的治疗靶点,有较高的精准性和有效性。抗EGFR治疗为HNSCC的治疗提供了新的方向,但靶向治疗与放疗、化疗、免疫治疗的最佳组合和方案仍在探索中。本文综述了抗EGFR治疗在局部晚期或R/M HNSCC治疗中的研究进展,以期为患者个体化治疗时的药物选择及疗效判断提供参考。

1 EGFR在HNSCC发生发展中的作用

EGFR主要由胞外配体结合域、疏水跨膜区域和胞内激酶结构域等三部分组成,EGFR与Erb家族的其他成员(ErbB2、ErbB3和ErbB4)形成同源或异源二聚体,然后激活其磷酸化和下游信号传导通路,主要涉及RAS/RAF/MEK/ERK通路和PI3K/AKT/mTOR通路。这些通路在促进转录激活、细胞增殖、有丝分裂及抗凋亡等方面发挥重要作用[8-9]。EGFR高表达可促进肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,进而调控肿瘤细胞转移[10]。研究显示,HNSCC中EGFR高表达导致患者生存率下降,增加复发和转移的风险[11]。由此可见,EGFR高表达在HNSCC的发生发展中起重要作用,并被认为是一种不良的预后因素。

2 抗EGFR治疗HNSCC的作用机制

随着研究的不断深入,EGFR在HNSCC发生发展中的作用机制也日益明晰,近年来相继研制出许多抗EGFR靶向药物,主要包括单克隆抗体(monoclonal antibodies,mAb)和酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)等。mAb药物主要是西妥昔单抗和尼妥珠单抗,它们可与肿瘤细胞表面EGFR结合,阻断下游信号传导通路,还可以介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)和补体依赖的细胞毒效应(Complement dependent cytotoxicity,CDC),促进NK细胞等效应细胞识别杀灭肿瘤细胞[6,12]。TKI代表药物主要是厄洛替尼和阿法替尼,它们可竞争性地与ATP结合位点结合,抑制EGFR磷酸化,从而阻断EGFR信号传导[13]。p21活化激酶1对肿瘤细胞的存活和增殖至关重要。TKI通过阻断p21活化激酶1诱导肿瘤细胞周期停滞,减少肿瘤细胞增殖,促进肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤细胞侵袭和转移[14]。

3 抗EGFR治疗在局部晚期HNSCC中的应用

局部晚期HNSCC以手术、放疗和化疗等综合治疗为主,对于无法手术或无手术意愿的患者,放疗联合顺铂化疗是首选方法,但效果欠佳。基于上述方案的不足,有部分研究发现,通过放化疗联合抗EGFR治疗可改善局部晚期HNSCC患者的预后。一项Ⅲ期临床试验评估尼妥珠单抗联合放化疗在局部晚期HNSCC患者的疗效。该实验将536例患者分为放化疗联合尼妥珠单抗组(200 mg,1次/周,≥7周,n=268)和放化疗组(n=268)。最终,放化疗联合尼妥珠单抗组与放化疗组相比无进展生存率(61.8%vs.50.1%,P<0.05)和局部控制率(67.5%vs.57.6%,P<0.05)差异有统计学意义[15]。此外,Martins等[16]的Ⅱ期临床试验研究局部晚期HNSCC患者的有效治疗方案,将204例患者随机分为A组105例(放化疗)和B组99例(厄洛替尼联合放化疗,厄洛替尼在放化疗前一周给药,150 mg/天,直到治疗结束)。结果A组和B组的完全缓解率(Complete remission rate,CRR)分别为40%和52%(P=0.08)。放化疗联合其他类型的TKI(如阿法替尼、吉非替尼)治疗HNSCC时并未使患者获益且加重了毒副反应[17-18]。综上,在放化疗基础上联合应用部分mAb可增加局部晚期HNSCC的疗效,但TKI在局部晚期HNSCC治疗中并未观察到临床获益。

对于无法耐受铂类化疗的局部晚期HNSCC患者,可选择放疗联合抗EGFR靶向治疗。IMCL-9815试验[19]评估放疗+西妥昔单抗和单纯放疗在局部晚期HNSCC中的疗效。西妥昔单抗于放疗前一周给药,初始剂量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周。放疗+西妥昔单抗和单纯放疗患者的3年生存率分别为55%和45%(P=0.05)、3年无进展生存率分别为42%和31%(P=0.006)。国际指南将放疗联合西妥昔单抗作为无法耐受铂类化疗的局部晚期HNSCC标准治疗方法之一。同时西妥昔单抗被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于HNSCC靶向治疗。

4 抗EGFR治疗在R/M HNSCC中的应用

4.1 抗EGFR单药治疗

R/M HNSCC的总体生存率较差,对于无法手术和放化疗的患者可选择西妥昔单抗单药进行维持治疗。据国外研究报道,西妥昔单抗单药治疗R/M HNSCC的缓解率为13%,中位疾病进展时间70天,疾病控制率(Disease control rate,DCR)为46%,西妥昔单抗单药治疗在R/M HNSCC中具有良好的活性和耐受性[20]。一项124例小样本Ⅱ期临床试验研究表明阿法替尼单药与西妥昔单抗单药治疗疗效相似[21],第一阶段,61例患者接受阿法替尼(50 mg,1次/天)治疗,60例患者接受西妥昔单抗(初始剂量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周)治疗,直至出现疾病进展或不可耐受的毒副反应。阿法替尼和西妥昔单抗的客观缓解率(Objective response rate,ORR)和DCR(16.1%vs.6.5%,P=0.09;50%vs.56.5%,P=0.48)均无统计学差异。第二阶段,将阿法替尼或西妥昔单抗治疗失败或出现不可耐受的毒副反应的患者进行转换治疗。西妥昔单抗转为阿法替尼治疗的患者DCR为38.9%,阿法替尼转为西妥昔单抗治疗的患者DCR为18.8%。结果显示了阿法替尼有改善ORR的趋势,且阿法替尼和西妥昔单抗的序贯治疗使患者临床获益,表明两种药物之间缺乏交叉耐药性。

4.2 抗EGFR治疗与放疗联合

对于无法手术切除的局部复发HNSCC,再程放疗(Reirradiation,Re-RT)可作为首选。SOCCER研究评估了Re-RT联合西妥昔单抗(C)与5-FU+顺铂/卡铂+西妥昔单抗(EXTREME方案)治疗局部复发HNSCC的疗效[22]。Re-RT+C组和EXTREME组患者的1年生存率(53%vs.28%,P<0.001)、1年无进展生存率(28%vs.7%,P<0.001)均有统计学意义。此项研究证明了Re-RT在局部复发HNSCC治疗中的重要性。但对于初始接受过放疗的局部复发患者,短时间内再接受Re-RT应根据初始放疗中正常组织和器官所接受到的照射剂量进行计算,否则Re-RT中正常组织和器官的放射剂量超过剂量阈值,会导致严重的放射损伤,即Re-RT具有一定的限制性。

立体定向放射治疗(Stereotactic body radiation therapy,SBRT)与调强放射治疗(Intensity modulated proton therapy,IMRT)的主要不同之处在于SBRT单次剂量高,能通过立体定向更精确地定位和递送剂量。国内一项单臂研究将SBRT与西妥昔单抗联合用于治疗74例局部复发HNSCC。SBRT单次剂量8～10 Gy,共5次,每次间隔≥2天。初始西妥昔单抗剂量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周,连续三周。1年生存率和无进展生存率分别为42.8%和42.5%;2年生存率和无进展生存率分别为22%和19%[23]。因此,SBRT联合西妥昔单抗为局部复发HNSCC患者提供了一种安全可靠的补救治疗措施。

4.3 抗EGFR治疗与化疗联合

对于无法手术和放疗患者,化疗是主要的治疗方法。2008年,一项大样本多中心研究比较了EXTREME方案与5-FU+顺铂/卡铂的疗效。EXTREME组和5-FU+顺铂/卡铂组相比的中位生存期(OS)(10.1vs.7.4,P=0.04)、中位无进展生存期(PFS)(5.6vs.3.3,P<0.01)和缓解率(36%vs.20%,P<0.01)均有统计学意义[24]。EXTREME方案提高了患者疗效,是指南推荐的标准一线治疗方法。

一项小样本回顾性研究将EXTREME方案中西妥昔单抗每周1次改为每两周1次,剂量500 mg/m2,治疗持续到疾病进展或患者不耐受。患者中位OS为13.3个月,中位PFS为6.8个月[25]。结果与Ⅲ期EXTREME试验相比,双周给药方案的中位OS(13.3个月vs.9.7个月)和中位PFS(6.8个月vs.5.0个月)在数值上优于标准方案,但比较不同试验的研究结果可能会产生误差,应开展前瞻性研究进一步评估双周给药方案。

4.4 抗EGFR治疗与免疫治疗联合

纳武利尤单抗和帕博利珠单抗是阻断程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)的典型代表药物。它们阻断配体(PD-L1和PD-L2)与PD-1之间的相互作用,从而重新激活肿瘤微环境中耗尽的T细胞来提高其抗肿瘤活性[26]。2016年,纳武利尤单抗和帕博利珠单抗被批准用于治疗R/M HNSCC[27-28]。Sacco等[29]的Ⅱ期临床试验研究将帕博利珠单抗与西妥昔单抗联合用于治疗33例无法耐受铂类化疗和治疗失败的R/M HNSCC患者。所有患者接受帕博利珠单抗200 mg,1次/3周,西妥昔单抗首次剂量400 mg/m2,之后每周250 mg/m2,1次/周,直到疾病进展。结果显示ORR为45%,DCR为61%。双药联合治疗的疗效超过了已公布的帕博利珠单抗和西妥昔单抗的单药治疗。由上述研究可知,西妥昔单抗联合帕博利珠单抗免疫治疗安全有效,使无法耐受铂类化疗和治疗失败的R/M HNSCC患者生存期延长,值得进一步研究。

5 小结与展望

随着对靶向药物研究的逐渐深入,其有效性和安全性为患者提供了更好的选择。在局部晚期HNSCC治疗中,mAb联合放化疗改善了局部晚期HNSCC患者的预后。此外,mAb与放疗联合使用为无法耐受铂类化疗的患者提供了新的治疗方向,但TKI在目前的研究中并未观察到临床获益。在R/M HNSCC中,与EXTREME方案相比,mAb联合Re-RT在局部复发的HNSCC中具有更好的生存优势,但Re-RT具有一定的限制性,初始治疗接受过放疗的患者,因受到正常组织和器官放射剂量的限制,短时间内无法Re-RT,否则会产生严重的放射损伤。因此,对于无法接受放疗和手术的R/M HNSCC患者,行EXTREME方案相比于5-FU+顺铂/卡铂化疗,能明显改善患者预后。R/M HNSCC标准治疗失败后,mAb和TKI的单药治疗具有良好的疗效和耐受性,患者从单药治疗中获益。近些年随着免疫治疗的不断发展,mAb联合帕博利珠单抗治疗无法耐受铂类化疗和治疗失败的R/M HNSCC患者的疗效已经超过了靶向与免疫的单药治疗。因此抗EGFR治疗可作为局部晚期和R/M HNSCC的一种新的治疗方法。但目前大部分研究为回顾性研究或小样本Ⅱ期试验研究,结果可能存在偏倚或误差。未来需开展Ⅲ期/Ⅳ期多中心研究和前瞻性的随机对照研究,进一步明确抗EGFR治疗结果。