非抗心律失常药物对QT/QTc 间期影响的研究进展

2023-03-08米艳罗丹王春婷李湘玉莫念春王福军

实用心电学杂志 2023年4期

米艳罗丹王春婷李湘玉莫念春王福军

近年来,越来越多的研究表明,非抗心律失常药物会引发QTc 延长,甚至尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes,Tdp),药物引起QTc 延长的监测越来越受到重视[1-2]。国家药品监督管理局(简称国家药监局)要求自2023 年7 月31 日起,启动的药物临床研究的相关要求适用《E14:非抗心律失常药物致QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》(简称E14)[3]。本文主要介绍非抗心律失常药物导致QTc 延长的最新研究进展,旨在为临床用药提供参考。

1 QT 间期和QTc

1.1 QT 间期

QT 间期是自QRS 波群起始点至T 波终点的时间。关于QT 间期的测量,目前暂无统一标准,其争议点主要集中在以下几方面[4]:①如何辨别QRS波群起始点和T 波终点;②如何选择恰当的导联进行测量;③如何根据QRS 波群时限及患者的性别、心率来校正QT 间期。一般认为,如以单导联测量QT 间期,则以QT 间期最长的导联(通常为V2或V3导联)为测定依据。如果测得的QT 间期较其他导联长40 ms 以上,则应综合其他导联来确定QT 间期的正常值。当T-U 波融合难以辨认时,建议采用肢体导联aVR、aVL(U 波不明显)测量QT 间期;当T波形态多变时,沿T 波降支最陡峭的部分作切线,将其与T-P 段相交后的交点判为T 波终点,但此时测得的QT 间期可能会短于实际值。当T 波呈双峰时,即双峰间的切迹在基线2 mm 以上、双峰之间的间期常＜150 ms,在T 波无双峰的导联确定T 波的终末部,进而测量QT 间期。

目前应用的数字心电图机可同步记录多导联心电图,并对各导联的波形进行排列与叠加,从而更精准地确定QRS 波群起始点和T 波终点,同时将U 波与T 波区分开。当导联基线不稳、心率过快、T-U波融合时,数字心电图机自动分析得到的QT 间期可能不准确,需要进行人工校正。由于心房颤动(简称房颤)时RR 间期多变,加之基线不稳,影响对T 波终点的判断,因此,房颤发作时测量的QT 间期也是多变的。关于房颤时如何准确测量QT 间期,学界的意见并不统一。在《心电图标准化和解析的建议与临床应用国际指南2009》中,不建议在房颤发作时计算心率校正的QT 间期[4]。

1.2 QTc

在女性、年龄大和本身存在QRS 波群增宽的人群中,QT 间期相对较长;而校正心率对QT 间期的影响后,便可得到经心率校正的QT 间期(即QTc)。选择的计算公式不同,QTc 值会产生较大偏差。临床上QTc 的计算以Bazett 公式最为常用。但国际指南中建议应用线性回归函数法计算QTc[4]。

国家药监局要求启动的药物临床研究的相关要求适用E14,而由于最佳的QT 间期校正方法尚存在争议,因此,申请时应同时提交未经校正的QT 间期和RR 间期数据、心率数据,以及采用Bazett 公式、Fridericia 公式及其他公式校正的QT 间期数据。若采用新的QT 间期校正方法(如个体自身校正),则强烈建议设置同期阳性对照组,以确定新方法测定QT 间期的准确性[3]。也有学者认为,根据计算公式得到的QTc 值不如依据预先制成的“QT 间期正常最高值表”和Lepeshkin 绘制的QT 间期正常范围图[5]更接近实际值。

1.3 QTc 延长的诊断标准

标准12 导联心电图将QTc 值正常范围定义为320 ～440 ms,但仍有10% ～20%的正常人超出这个范围。美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)发表的院内获得性长QT 综合征(long QT syndrome,LQTS)防治建议中,推荐QTc 正常值男性为470 ms,女性为480 ms;不论男女,QTc ＞500 ms都属于明显的异常。 2010 年中华医学会心血管病学分会心律失常学组建议暂采用AHA/ACC 推荐的QTc 异常延长的标准[6]。美国食品药品管理局(FDA)建议,如药物可能引发QT 间期延长,则需在药品研究报告中注明,按照严重程度由轻到重,QTc依次为≥350 ms、≥480 ms、≥500 ms。

2 可能引起QT 间期延长的常见非抗心律失常药物

2.1 抗生素

2.1.1 大环内酯类大环内酯类抗生素(如阿奇霉素、克拉霉素及红霉素)会引起QT 间期延长,增加心脏性猝死(sudden cardiac death, SCD)或室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmia,VTA)和心血管死亡的风险[7]。大环内酯类抗生素经肝脏CYP3A4 代谢,当需同时应用经肝脏CYP3A4 代谢的药物(如特非那定、茶碱、阿司咪唑、环孢菌素、部分他汀类降脂药、咪唑类抗真菌药)时,SCD 或VTA 和心血管死亡的风险将进一步增加。

2.1.2 喹诺酮类喹诺酮类药物几乎都会引起QT间期延长。临床上氟喹诺酮类抗菌药物引发TdP的相关报道中,TdP 发生率最高的为司帕沙星,其次为格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。司帕沙星也因可能引发QT 间期延长及光敏反应而被部分国家限制使用[8]。韩丹等[9]研究显示,耐多药结核病患者服用喹诺酮类药物后2 ～8 个月,有3%发生QTc 延长;在第5 个月及5 个月后,发生QTc 延长的患者占66.7%。胡丽萍[10]报道1 例老年患者应用莫西沙星后,出现静脉炎合并QT 间期延长的不良反应。

2.1.3 抗真菌类药物氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌类药物均能通过抑制IKr通道,引起QT 间期延长,甚至诱发TdP。此类药物还会抑制肝脏细胞色素P450 系统同工酶,故应避免与通过P450 酶系代谢的药物(如特非那定、阿司咪唑、红霉素、硝苯地平、华法林、西沙必利)联用,以免引起QT 间期延长。

2.2 抗精神障碍药

2.2.1 抗精神病药物几乎所有抗精神病药物都能引起QT 间期延长,常用的利培酮、氯氮平、齐拉西酮等对QT 间期影响较大,阿立哌唑对QTc 影响较小[11]。邵青等[12]研究表明,使用氨磺必利的患者出现QT 间期延长的情况最多,其次为齐拉西酮、奥氮平、利培酮。抗精神病药物的多药联合治疗,通常与QTc 延长风险增加相关[13]。

2.2.2 抗抑郁药抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素能抗抑郁药(NaSSAs)以及三环类(TCAs)、四环类抗抑郁药(TeCAs)等。治疗剂量内的所有SSRIs类药物都可能延长QTc,且存在极显著的浓度依赖性。而与SSRIs 类药物相比,TCAs 类药物引发QTc延长更为显著[14]。西酞普兰造成的QTc 延长显著大于舍曲林、帕罗西汀和氟伏沙明[15]。常见的可能引起QTc 延长的抗抑郁药还有阿米替林、马普替林、文拉法、辛丙米等。

2.3 抗组胺药

第一代H1 抗组胺药,如苯海拉明、异丙嗪等,曾有引起TdP 的报道[16]。特非那定、阿司咪唑作为第二代H1 抗组胺药,会延长QT 间期,导致室性心动过速。阿司咪唑经肝脏CYP3A4 代谢,而大环内酯类抗生素会竞争性抑制肝脏CYP3A4,两者一旦合用,就会导致TdP 的发生率升高。第三代抗组胺药非索非那定的心脏毒性较小,但仍有致心律失常的个案报道。

2.4 胃肠动力类药物

胃肠动力类药物西沙必利曾有导致严重心脏不良反应的报道[17],其中,常见的严重心脏不良反应为诱发QT 间期延长、心室颤动(简称室颤)及猝死。该药在美国于2000 年宣布停止使用。 FIELD等[18]将多潘立酮应用于246 例受试者,其中有15例QTc 延长;11 例QTc ＞450 ms(男)或＞470 ms(女);QTc 延长量均≤500 ms;5 例QTc 较基线延长＞60 ms,61 例QTc 较基线延长≥20 ms 且＜60 ms。

2.5 抗疟药

卤泛群、氯喹、喷他脒、喹宁等抗疟药均会引起QT 间期延长,并诱发TdP,其中卤泛群致心律失常作用最强,可能会使QT 间期离散度(QT dispersion,QTd)延长65 ms 以上。抗疟药具有潜在的广谱抗病毒活性,GREWAL 等[19]研究表明,新型冠状病毒肺炎患者服用氯喹和羟基氯喹后,其QTc 总体呈延长趋势。

2.6 部分抗结核药物

贝达喹啉为治疗耐多药结核病(multidrugresistant tuberculosis,MDR-TB)或利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)的A 组药物。贝达喹啉通过延长钾离子外流时程,造成QTc延长。 KATRAK 等[20]研究表明,在接受MDR-TB 治疗的一组患者中,有11%出现非瞬时性QTc 延长＞500 ms,但未见心律失常发作。陈艳等[21]报道,77例耐多药肺结核病患者采用含贝达喹啉方案治疗后,38 例(49.4%)发生QTc 延长,其中450 ms≤QTc ＜500 ms 者30 例(39.0%);QTc≥500 ms 者4例(5.2%);QTc 较基线延长≥60 ms 者28 例(36.4%)。

2.7 抗病毒类药物

瑞德西韦是一种新型广谱抗病毒药物,GUPTA等[22]报道了1 例新型冠状病毒感染患者在接受瑞德西韦治疗后的第3 天,出现窦性心动过缓,QTc 延长至555 ms,T 波异常;停药后,患者的心率在3 d内恢复到基线,QT 间期也有所恢复。朱素燕等[23]认为,洛匹那韦或利托那韦存在引起QT 间期延长进而引发TdP 的潜在风险。另外,人类免疫缺陷病毒感染患者在接受高效抗逆转录病毒治疗后,与健康人群相比,QTc、QTd 均延长,心率加快[24]。

2.8 镇痛类药物

陈绮等[25]研究表明,应用美沙酮进行镇痛治疗≥7 d 后,有15.38%的患者发生QTc 延长,其中5.98%显著延长,9.40%的患者QTc 延长＞60 ms。WALROTH 等[26]研究指出,美沙酮常见的不良反应为引发QTc 延长,且与用药剂量增加存在相关性;如伴有其他TdP 风险因素,则QTc 延长的发生率更高。

2.9 抗肿瘤药物

紫杉醇可能会引起窦性心动过速、窦性心动过缓、QRS 波群低电压、T 波低平、ST 段改变、QT 间期延长等。紫杉醇治疗患者化疗结束后,心电图异常发生率下降;随着年龄的增长,心电图异常发生率升高[27]。合并糖尿病的恶性肿瘤患者与单纯恶性肿瘤患者相比,其接受紫杉醇化疗后心电损伤程度更重[28]。

蒽环类药物(anthracyline,ANT)包括阿霉素、表柔比星、柔红霉素等。这类药物具有心脏毒性,表现为QRS 波群低电压、QT 间期延长及非特异性ST或T 波异常,以及心脏传导系统的各类异常改变。《2016 ESC 癌症治疗与心血管毒性立场声明》指出,阿霉素治疗患者QTc 平均延长14 ms;QTc 较基线延长60 ms 的占所有患者的11% ～14%;如果ANT 治疗中出现QTc ＞500 ms(或QTc 较基线延长60 ms),则应暂时中断治疗[29]。

血管内皮生长因子抑制剂,如贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奥希替尼等,会导致内皮损伤、血管收缩及重构、炎性反应,引发QT 间期延长,并使高血压、心力衰竭等疾病的发生风险增加[30]。 QT 间期延长是新型抗肿瘤药物的典型心脏毒性之一,奥希替尼有致QTc 延长及TdP 的风险。 KOBAT 等[31]报道了1 例72 岁的男性肺腺癌患者,接受了阿法替尼、吉非替尼、奥西替尼和卡铂加培美曲塞化疗,在奥西替尼治疗的第15 个月出现QTc 延长。

患者口服靶向抗肿瘤药物也有QTc 延长风险。REEVES 等[32]研究表明,在接受口服靶向抗肿瘤药物治疗的患者中,QTc 延长(男性QTc ＞470 ms,女性QTc ＞480 ms,或QTc 较基线延长＞20 ms)的发生率为24%;3 例患者出现了显著的QTc 延长(QTc＞500 ms 或较基线延长＞60 ms)。

2.10 促智类药物

多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂,主要用于认知损害和轻中度阿尔茨海默病痴呆症状的治疗。MALIK 等[33]研究发现,在大多数情况下,QTc 正常化与多奈哌齐的停用有关。 MALONE 等[34]研究表明,在15 例应用多奈派齐的患者中,有10 例出现QTc 延长、5 例发生Tdp,且多奈哌齐的应用与QTc延长或TdP 的发生风险之间存在因果关系。该研究还指出,发生TdP 的患者至少有两个其他危险因素,包括可改变的危险因素,如电解质紊乱、心动过缓、同时服用能导致QT 间期延长的药物等。

3 QT 间期延长的影响机制

3.1 影响离子通道功能

心肌细胞复极的钾电流主要包括瞬时外向钾电流(Ito)、缓慢激活延迟整流钾电流(IKs)和快速激活延迟整流钾电流(IKr),其中,IKr最容易受到药物的影响。很多药物通过阻滞IKr通道而致QT 间期延长。如喹诺酮类药物能抑制心室肌细胞的IKr通道,使动作电位时程(action potential duration,APD)延长,而且该类药物对IKr通道的阻滞作用以及致QTc延长程度呈剂量依赖性。

hERG 通道共包含6 个跨膜螺旋状亚单位,即S1—S6,其中Sl—S4 亚单位感知膜电位的变化;S5—S6 亚单位是钾离子通透孔道,孔道螺旋上包含4 个残基。当药物影响hERG 通道亚单位上的残基时,hERG 通道受影响,减少钾离子外流,从而导致心肌细胞的APD 延长,心电图表现为QT 间期延长。值得注意的是,QT 间期延长并非由单一阻断hERG通道所引起;并非所有能阻断hERG 通道的药物都会引起QT 间期延长,如氟哌啶醇阻断hERG 通道与其他心肌细胞离子通道的相互作用,将抑制QT间期延长[35]。

IKs反映了人类心肌细胞的复极储备能力。在静息状态下,IKs电流很小,对复极几乎不起作用;当心率加快或其他复极电流(如IKr)受抑制时,IKs通道代偿作用增强,可在一定程度上补偿复极过程中其他通道功能的减退。如果存在IKs基因异常、单核苷酸多态性等情况,则药物的敏感性会增强,将导致IKs外向电流减弱,而其他钾电流(IKr)又不能恢复,复极储备功能降低,造成药物性LQTS。例如,ANT能阻断心肌细胞中的IKs通道,并造成心肌细胞和乳头肌的APD 及QT 间期延长。

3.2 基因的遗传易感性

与LQTS 有关的基因突变达到1 738 处,这些基因突变与内在离子通道的不完全通透性有关。最常见的基因突变发生在分别编码IKr及IKs通道上a亚基的KCNH2 和KCNQI基因,以及编码IKr通道上MiRP1B 亚基的KCNE2 基因中,因此,药物诱导的QT 间期延长有遗传易感性。基因突变还将导致心脏复极储备降低、猝死风险增加,对药物诱导的心律失常也更为敏感。

3.3 其他影响机制

部分药物可以通过抑制胆碱酯酶,使心脏内的乙酰胆碱浓度升高,迷走神经张力增加,心率下降,QT间期延长。紫杉醇引起QT 间期延长,可能与心肌细胞或线粒体生物膜上磷脂质中不饱和脂肪酸发生过氧化反应,膜结构和通透性发生改变有关。阿米替林与丙米嗪通过阻断心脏神经细胞对去甲肾上腺素的摄取,使去甲肾上腺素减少,从而导致QTc 延长。

4 非抗心律失常药物诱发QT 间期延长的易患因素

4.1 药物交互作用

药物交互作用是非抗心律失常药物诱发QT 间期延长最常见的易患因素。当两种能延长QT 间期的药物合用时,会产生交互作用,使血药浓度升高,协同延长QT 间期,进而诱发TdP。抗生素与胺碘酮最易发生药物交互作用。

4.2 性别与年龄

一般情况下,女性的离子通道密度低于男性,故女性QT 间期比男性长。应用喹诺酮类药物的女性QT 间期延长发生率比男性高24%[36]。随着年龄的增长,心脏功能及结构发生退行性变,心肌细胞膜的IKs及IKr通道数量减少,会导致QT 间期延长,使TdP 发生率升高。

4.3 电解质紊乱和代谢紊乱

电解质紊乱(低钾、低镁等)及代谢紊乱(肥胖、糖尿病等)患者应用易致QT 间期延长的药物时,容易引发TdP。低钾血症和低镁血症可能通过影响心肌离子通道功能,增强IKr、IKs的抑制作用,加大心室复极的离散度,使TdP 及室颤的发生率升高。糖尿病患者易发生微血管病变、心脏自主神经病变、心肌病变(肥厚、纤维化)等,从而发生各种心律失常。肥胖通过全身炎症反应、氧化应激及心脏形态代偿性改变,进一步引起心肌纤维化[37],从而使心肌细胞离子通道功能发生障碍,引起QTc 延长。