中医药治疗非小细胞肺癌临床研究核心指标分析

冯石芳，洪钰龙，陈国良，马稼轩，刘正峰，潘 毅，蔡宏懿△

（1.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000；2.兰州大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学第二临床医学院，甘肃 兰州 730000）

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，非小细胞肺癌是肺癌中最常见的组织学类型[1-2]。目前对非小细胞肺癌的治疗以放疗和化疗为主，但毒副作用明显[3]。中医药对非小细胞肺癌患者有改善不良反应、提高化疗疗效和依从性、提高远期疗效和改善生活质量等作用[4]。研究表明中医药治疗非小细胞肺癌的临床试验研究存在结局医药指标报告名称不统一，不规范，指标使用差异大等问题[5]。核心指标集是特定临床研究领域应当报告的最小集合，可以用来解决以上问题[6]。本研究旨在通过收集研究中所采用的结局指标并对结局指标使用现状进行分析，为建立核心指标集奠定基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入所有中医药治疗非小细胞肺癌随机对照试验（RCT）的期刊文章，发表时间为2014年1月1日—2019年12月31日。排除标准为：①合并其他疾病；②干预措施为针灸、推拿、穴位贴敷等或者非中医药疗法；③地方资料汇编摘要、会议摘要、消息、资讯和新闻报道。

1.2 文献检索策略

通过计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库，中国生物医学文献服务系统（Sino Med）、Pubmed、Cochrane Library、Emabse和Web of Science7个数据库，以2014年1月1日—2019年12月31日发表的研究为样本，检索采用主题词与自由词相结合的方式检索。英文检索词包括：Lung cancer、Non-small cell lung cancer、NSCLC、TCM、traditional Chinese medicine、Clinicaltrials、RCT、randomizedcontrolled trial。

中文检索词包括：肺癌、非小细胞肺癌、中医、中药、临床试验、随机对照试验。为避免漏检，未对干预措施进行限定。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立阅读文献题目与摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，并交叉核对。如遇分歧，与第3名研究者进行讨论解决。提取纳入文献的结局指标，并录入Excel表格。

1.4 可视化

使用R语言绘制年份和7类结局指标的折线图，使用VOS viewer软件对结局指标进行聚类分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索，得到相关文献2 689篇。在阅读题目和摘要的基础上，按照排除标准排除2 459篇，最终获得230篇中文文献。

2.2 纳入研究的基本特征

（1）发表年份：在最终获得的230篇RCT中，1篇发表于2014年，30篇发表于2015年，49篇发表于2016年，47篇发表于2017年，60篇发表于2018年，43篇发表于2019年。

（2）随机方法：随机数字表法使用最多，有183篇（79.57%），有27篇（11.74%），文献未说明使用的随机方法。其他随机方法包括：抽签法9篇（3.91%）、信封法5篇（2.17%）、入院顺序完全随机法3篇（1.30%）、电脑随机分组1篇（0.43%）、随机单盲法1篇（0.43%）、住院号奇偶数法1篇（0.43%）。

（3）对照措施：对照措施为化疗的有167个研究，支持对症的有15个研究，靶向治疗的有15个研究，单用安慰剂的有6个研究，常规治疗的有6个研究，单用放疗的有5个研究，不治疗的有1个研究，放疗联合化疗的有3个研究，化疗联合注射液的有1个研究，单用胶囊的有1个研究，单用片剂的有1个研究，仅随访的有3个研究，单用汤剂的有4个研究，单用注射液的有2个研究。

2.3 结局指标域

本次纳入的230个RCT均报告了结局指标。纳入RCT共使用208个结局指标，其中治疗总有效率（RR）出现次数最多，为162次，血清可溶性共刺激分子4（SCTLA-4水平）、精氨酸加压素养（ARGI）活性和视觉模拟评分法（VAS）疼痛评分等85个结局指标出现了1次。将出现频次≥9次的50个结局指标归为9个指标域大类，分别为：临床疗效、生活质量、安全性事件、免疫学指标、中医症状/证候、生化指标、生存时间和生存率、理化检测以及其他指标，见表1。

表1 指标域

2.4 结局指标出现的频次

统计使用频次排前10位的指标，见表2。

表2 使用频次前10的结局指标

2.5 年份和结局指标

选择临床疗效、不良反应、生活质量、免疫学指标、生存率、肿瘤标志物和中医症状7类结局指标进行观察，各类结局指标的数目为该类所包含的各个具体结局指标出现频数的总和。最终结果为：2014年共1篇RCT，临床疗效出现了1次，不良反应出现了3次，生活质量出现了1次，生存率出现了1次，中医症状出现了1次，肿瘤标志物和免疫学指标没有出现；2015年共30篇RCT，临床疗效出现了33次，不良反应出现了64次，生活质量出现了30次，生存率出现了22次，中医症状出现了66次，肿瘤标志物出现了3次，免疫学指标出现了36次；2016年共49篇RCT，临床疗效出现了44次，不良反应出现了157次，生活质量出现了40次，生存率出现了19次，中医症状出现了67次，肿瘤标志物出现了7次，免疫学指标出现了66次；2017年共47篇RCT，临床疗效出现了45次，不良反应出现了146次，生活质量出现了24次，生存率出现了30次，中医症状出现了12次，肿瘤标志物出现了13次，免疫学指标出现了78次；2018年共60篇RCT，临床疗效出现了62次，不良反应出现了186次，生活质量出现了39次，生存率出现了18次，中医症状出现了40次，肿瘤标志物出现了38次，免疫学指标出现了134次；2019年共43篇RCT，临床疗效出现了40次，不良反应出现了106次，生活质量出现了26次，生存率出现了10次，中医症状出现了64次，肿瘤标志物出现了37次，免疫学指标出现了90次。图1是由7类结局指标绘制的堆积面积图，同一年份面积越大表明受关注程度越高。其中，不良反应最受关注，生活质量、生存率和肿瘤标志物受到的关注少。2017年之后中医症状受关注程度被弱化，肿瘤标志物受关注程度增加。免疫学相关指标在2015至2018年出现频次不断增多。

图1 年份和结局指标折线图

2.6 结局指标的聚类分析

利用VOS viewer软件，对出现频次前52的结局指标进行聚类分析，最终聚为4类（见图2），聚为一类的结局指标同时出现在同一篇RCT中的频率高。第1个聚类包含了1年生存率、2年生存率、无进展生存期、中位生存时间、总有效率等指标，主要关注了中医药进行干预的非小细胞肺癌患者的生存情况、生活质量和实体瘤临床疗效。第2个聚类包含了咳痰、发热、咯血、胸闷气短、胸痛、自汗盗汗、食欲不振、咳嗽、食欲不振等结局指标，主要关注与非小细胞肺癌有关的中医症状。第3个聚类包含了中性粒细胞下降、PLT降低、Hb降低、肝肾功能损害、贫血、WBC降低、恶心呕吐等结局指标，主要关注不良反应的发生情况。第4个聚类包含了CD3+T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞、TNF-α、IgA、IgM和IgG等结局指标，主要关注与非小细胞肺癌相关的免疫学指标。

图2 结局指标聚类分析图

3 讨论

本研究对230篇RCT使用的结局指标进行了分析，对出现频次前50（≥9）的指标进行了指标域归类，筛选出了使用频次排前10的指标，绘制了年份和结局指标堆积面积图，并利用VOS viewer软件进行使用频次前50（≥9次）的结局指标聚类分析，聚类分析结果显示聚类之间的差异性和内部的相似性。从结局指标域和指标频次统计来看，相关研究主要关注西医指标，对中医特色指标关注不足，多数时候中医药在治疗恶性肿瘤时还强调的是治人，在结局指标的选择方面也不仅仅局限于实体瘤临床疗效等片面的结局指标[7]；从年份和结局指标堆积面积图来看，不良反应最受关注，这反映出目前中医药治疗肿瘤还是以减轻西医治疗的不良反应为主；从聚类分析结果来看，关注免疫分子的研究基本不关注中医症状生活质量和生存期。

在研究过程中发现了目前中医药治疗非小细胞肺癌RCT在指标选择上的3个问题：（1）指标名称不规范，归类不统一。指标名称不规范主要体现在相同指标表述随意多样和不同指标表述错乱两个方面。相同的指标命名随意多样，如治疗总有效率（RR）表达名称有总有效率、客观有效率、临床有效率、客观缓解率、缓解率和近期治疗有效率等。不同指标表述错乱，如一些文献将控制率（DCR）表述为总有效率。相同指标也出现在了不同的条目中，如毒副反应包括了恶心呕吐、疼痛和乏力等，而恶心呕吐、疼痛和乏力也出现在了中医症状中。（2）连续性变量转变为分类变量报告。以等级资料的形式报告中医症状评分，尤其以《中药新药指导原则》作为参考的占大部分，依据评分分为显著改善、部分改善、无效等等级，最后用改善率来表示。将以评分表述的连续性变量转化为等级资料，降低了数据的再利用价值，不利于对原始数据的挖掘。改善率的标准不统一，且存在显著改善率（中医症状）、改善率（中医症状）和有效率（中医症状）使用错乱的情况。（3）指标数量异质性高。主要体现在2个方面：一是单个研究的指标数量异质性高，少则1个，多则23个；二是指标的使用频数差异大，162（70.4%）个RCT使用了总有效率（RR）作为结局指标，而血清sCTLA-4水平、ARGI活性和VAS疼痛评分等85个结局指标仅被使用了1次。

本研究存在一定局限性。首先，本研究只纳入了期刊论文，可能产生选择性偏倚；其次，本研究只纳入研究的年份较少，因此样本代表性有一定的局限，接下来应当补充更多年份的研究。

综上所述，构建规范、统一的核心指标集，可以提高中医研究的合理性、提高中医研究结果的公认度，并且有利于同类中医研究的横向比较，推动中医药治疗非小细胞肺癌临床研究的发展。