创新方法在中医药领域中的应用与发展探讨＊

解良斌，陈丽华＊＊，陈子颖，肖发林，朱卫丰，张 永，方 安

（1. 江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004；2. 江西中医药大学科技学院 南昌 330004；3. 江西中医药大学药学院 南昌 330004）

“自主创新，方法先行”，创新方法是在创新行为与规律的科学化、理论化、系统化研究基础上，从方法论、规范化、工具化角度，对创新规律进行探究与总结的一种科学理论和方法，也是科学思维、方法与工具的总称[1]。创新方法已在我国被广泛应用于管理、机械和化工等领域的创新开发中，在聚焦问题、拓宽思路和制定方案等方面展露优势；其内涵丰富、类型多元，在实际应用中要切中关键问题和阶段，适当选取。

中医药创新方法主要包括引导相关创新的方法或技巧（如质量源于设计、发明问题解决理论以及六西格玛等）和为了实现产品创新而融汇的工具或技术（如智能化、绿色化以及连续化创造技术等）。本文从创新方法在中医药领域的应用入手，对中医药创新方法研究现状进行总结与分析，并探讨其发展趋势，以期加快中医药现代化进程，激发其创新活力。

1 以科学思维与方法为核心的创新方法

1.1 质量源于设计

质量源于设计（Quality by Design，QbD）是一种系统化、结构化、基于风险评估和数理规则的药品研发方法，也是用于提升药品质量、支持技术革新和降低监管风险的药品质控理念[2-3]。QbD 以预先定义的目标产品质量概况（QTPP）为研究起点，然后基于影响和严重性分析从QTPP 中筛选出关键质量属性（CQAs），再基于风险评估、实验研究等手段确定与CQAs 相关的关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs），接着通过试验设计（DoE）建立CMAs、CPPs 与CQAs 的数学关系并确定设计空间（Design space），进而总结出提高产品性能且工艺稳健的控制策略（Control strategy）和控制空间（Control space），最终设计、完善整体方案并实施中医药产品的生命周期管理[4-5]。

QbD 是当前中药领域应用最为广泛的创新方法，涵盖中药药材生产、药材加工[6]、质量管理[7]以及制剂开发[8]等模块。生产过程对药材的成分有较大影响，是中成药品质的根本。通过QbD 围绕产地、种质、栽培、采收和贮藏5个环节，来制订良品药材生产把控方案，可实现对有效成分、质量标志物（Q-marker）和杂质等指标的改善。质量管理是中药行业的一大难题，必须直面成分复杂、性质多样和来源广泛等现实。改良分析方法是解决该问题的主要途径，可基于QbD 联合逐步优化的策略建立多元化的质控方案。制剂开发直接影响患者健康，剂型、处方和工艺等都需要严格把关。QbD 可对制剂开发中的原辅料、生产流程以及设备参数等CMAs 和CPPs 进行优化，以提高工艺、质量的可控性和可靠性。QbD 能从繁多的影响因素中抓住关键部分，并融合数理规则进行一体化定量分析，与中医药整体观高度契合，是适宜中医药的产品创新方法。

1.2 德尔菲法

德尔菲法（Delphi method，DM），也称专家调查法，是以匿名的方式，通过发函轮番征询专家意见，最终得出预测结果的一种经验判断法[9]，基本特征为匿名性、反馈性、收敛性和统计性，分为组建专家团队、拟定专家咨询表、多轮专家咨询和结果统计学分析4 步进行[10]。目前，DM在中医药领域的应用主要涉及中医证候[11]、中医诊疗[12]、辨证用药[13]、疗效评价[14]、中医护理[15]、中医适宜技术[16]、体质分类[17]以及中药等级划分[18]等方面。中医证候是疾病发生和演变过程中某阶段以及患者当时所处特定内外环境本质的反映，能够不同程度地揭示病因病机，为辨证论治提供依据。但业内对一些疾病的证候看法不统一，容易造成诊治方案混乱，DM 能厘清证候分布规律并提供相对严谨的证候诊断量化方法。中医护理是以中医基础理论为指导的护理工作，强调“三分治，七分养”和“辨证施护”，坚持“防重于冶”。建立好中医护理技术规范、难度分级及准入管理机制具有改善基层卫生服务水平的深远意义。中药材品质良莠不齐，给制剂开发和临床用药带来诸多不便。DM 能帮助制定药材商品规格等级准则，提炼出符合市场发展的等级划分依据（例如表面、断面性状和Q-marker等）。DM充分尊重专家个体意见，能有效避免“权威”对实情的干预，并在统计规律下得出观点，符合中医药“科学求真”的发展态度。

1.3 层次分析法

层次分析法（Analytic hierarchy process，AHP）是通过定性指标模糊量化算出层次单排序（权数）和总排序，以作为多目标（多指标）、多方案优化决策的系统方法。它能将一个复杂的多目标决策问题分解为多个目标或准则，进而分解为多指标（或准则、约束）的若干层次[19]。AHP 体现了人决策思维的基本特征（即分解、判断与综合），同时使定性与定量有机结合，是一种有效的系统分析方法。AHP 主要运用在中医诊疗[20]、中医适宜技术[21]、疗效评价[22]、中医护理[23]以及质量标志物[24]等研究中。中医适宜技术通常是指安全有效、成本低廉、简便易学的中医药技术，为广大群众提供了一种“简、便、效、廉”的医学技术支持。遵循系统性、独立性、可比性、动态性原则，运用AHP 构建科学、系统、完整、符合中医发展特点的中医适宜技术筛选评价体系，可助力其开发利用和高效推广。质量是中药产业的生命线，是中药标准化、现代化和国际化的基石。Q-marker 是当前提升中药质量及其控制水平的普遍共识标准，体现在“传递与溯源”、“特有性”、“有效性”、“可测性”和“复方配伍环境”5 个原则上。因此，可基于AHP法对中药成分有效性、可测性、特有性3 个核心质量属性进行权重分析，再对各属性具体指标进行加权计算，得出综合评分并排序，进而精准辨识中药Q-marker。AHP 以问题系统化为前提，进行多目标决策的多指标、多层次分解，将复杂问题简单化的同时，能保持各层次间的联系，确保综合评判的准确性，能适宜有效地解决中医药相关问题。

1.4 其他

此类创新方法除QbD、DM、AHP 外还有发明问题解决理论（Theory of inventive problem solving，TRIZ）、六西格玛（Six sigma，6σ）、名义群体法（Nominal group technique，NGT）和质量功能展开（Quality function deployment，QFD）等。TRIZ 是基于科学知识，面向设计者，为了解决发明问题进而实现创新的系统化方法学。目前已开展其在中医诊疗设备、中药加工设备以及制药设备[25]等版块的应用研究，且侧重于中医药机械设备创新。6σ 是以客户为主体，合理优化设计、生产和服务的新产品统计评估策略。它在中医药领域主要针对中医诊疗、护理质量的设计和改善[26-27]，能显著提升科室整体水平，减少医疗纠纷和护理不良事件发生率，医患满意度高。NGT 是确保群体成员先独立思考，再统一讨论，最后综合排序的小组决策方法，普遍用于中医药临床共识、行业标准等的制定过程中[28-29]，能避免权威影响，具有可行性与客观性。QFD是一种将市场需求精确分解到产品生命周期各阶段的系统设计方法，主要用于中医药设备研究，例如中医理疗产品[30]、制药设备等。总体而言，此类创新方法转化应用到中医药领域的案例繁多，且涉及面广，对中医药创新发挥了重要推动作用。

2 以科学工具与技术为核心的创新方法

2.1 智能化方法及技术

《中国制造2025》、《中医药发展战略规划纲要（2016-2030 年）》已明确将“加快推进智能制造，注重信息化、智能化与工业化的融合”列为科技攻关主战场。中医药智能化需要将数字技术、智能技术、网络技术与制造技术集成用于产品设计、生产、管理和服务等生命周期。

中医药数字技术主要包括大数据[31]、区块链[32]和云计算[33]等。大数据技术能为中医药物理系统提供信息支持，对制造过程产生的海量数据进行专业化处理，从而挖掘出质量传递规律，促进中医药创新事业的精益、优化和持续改进。例如，基于大数据构建中医临床技能评价体系，能促进医生临床技术向更规范、更系统和更创新的方向发展。大数据通常纷繁芜杂，因此需要考虑建立稳定可靠的数据库。区块链去中心化、集体维护、共识信任和可靠数据库的特征为中医药健康产业搭建了新框架，为中医药创新的数据来源提供了安全环境。品质回溯是道地药材可靠性的保证，但传统溯源方式成本高、易造假，威胁着道地产区的市场安全。区块链可辅助道地药材产品质量和品牌信誉等方面的信息核验、交互共享，确保溯源认证的可靠性。云计算对大数据进行同步处理，极大加强了运算能力，可及时地为中医药决策提供数据支撑，例如人群健康状态的连续追踪、实时反馈和疾病的精准预防、高效治疗。

中医药智能技术主要包括机器学习[34]、计算机视觉[35]、生物识别和自然语言处理[36]等。机器学习是人工智能核心，专门研究计算机模拟和实现人类的学习行为，使之不断发展自身知识体系。通过机器学习结合四诊、辨证论治，我们可以更便捷地探索中医主治的诊疗规律，同时准确预测疾病治疗处方。计算机视觉可代替人眼对目标进行识别、跟踪、测量和图像处理，以获得相应场景的多维信息。制剂生产过程中会出现部分不良品，包括形状、尺寸和颜色等的异常，而机器视觉系统可为产品自动检测提供技术支持。自然语言处理可从海量医疗数据中提炼出有用信息，并形成人能理解的知识本体和网络，从而减轻人工数据处理负担。例如建立定制的自然语言处理模型，对中药数据进行预处理和词云分析，可大大提高信息挖掘的效率。

中医药网络技术主要包括云数据[37]、物联网[38]和移动互联[39]等。数据云存储后形成云数据，可缓解数据过于集中的问题，同时实现信息共享，减少科研资源的浪费。例如利用舌面彩色三维点云数据辅助完成舌体分割和舌裂纹提取，为舌诊客观化研究提供技术支持。物联网系统作为“执行者”，可帮助实现智能制造的“眼”与“手”协同功能。依据中医脉诊理论，结合新型传感与物联网技术，可开发出自动加压多路脉象采集系统，以解决传统中医脉诊过程存在的主观影响、无定量标准、复现困难等问题。移动互联使中医药“智慧诊疗-精准调剂-智能煎药-柔性制造”个体化诊疗服务模式成为可能，为中医智慧医疗建设提供新思路。智能化方法及技术作为新式创新方法，是一种科学的工具整合理念，能够推动中医药产品从制造设计到智造设计的跨越式发展，为学者们实现中医药复兴提供先进技术支持。

2.2 绿色化方法及技术

绿色化方法及技术的核心是确保有限资源的充分利用，构建资源节约型、环境友好型现代化中医药诊疗、制造或科研体系。“外治之理，即内治之理，外治之药，即内治之药”，中医外治法作为中医特色疗法之一，具有安全、起效快、费用低的特点，与当今社会追求的“以人为本”“绿色疗法”等理念契合，在小儿流涎、输卵管积液、失眠以及肿瘤等病症中应用良好，日渐受到患者认可和青睐[40-43]。分离是中药制药生产的共性关键技术，其目的是实现有效物质的相对保留量最大化，即“保性增效”。中药制药中待分离体系包括天然药物和中间混合物，有气、液、固三相，空间尺度涉及宏观（过滤除药渣、离心去沉淀等）到微观（精制除淀粉、干燥去溶剂等），最终形成均一或非均一的多量级复杂物质系统。以膜科技为核心的分离技术集成是解决这些问题的“绿色制造关键技术”，如将湿法超微粉碎系统、膜分离系统与分子排阻系统三者耦合，具有保护药效成分、节约能耗和减少试剂污染等独特优势[44]。绿色化方法及技术整合先进的设计理论、生产观念及制造技术，进而实现创新方法“经济效益和社会生态价值和谐发展”的绿色核心理念。

2.3 连续化方法及技术

连续化方法及技术是指在一段时间内连续提供原料，不间断地生产出产品的过程工具[45]。与间歇生产相比，中医药产品连续制造的优势主要有：生产效率高、人工干预少、设备体积小以及能实时监测等。中医药连续化方法及技术通常包括连续干燥、连续混合以及连续制粒等单元型连续生产过程和从原辅料到终产品的全程型连续生产过程[46-48]。中医药产品实施连续制造，需要以连续化生产设备与工艺、过程分析技术（Process analytical technology，PAT）和先进控制策略等新技术作为支撑[49]。连续化生产设备与工艺有真空带式干燥机（Vacuum belt drier，VBD）、连续动态逆流提取（Continuous countercurrent extraction，CCE）技术和连续双螺杆湿法制粒（Continuous twin screw wet granulation，CTSWG）技术等[50-52]，在实现连续制造的同时改善了有效成分的保留量、提取率和均一性。PAT 包括3 种类型：近线（at-line）检测、在线（on-line）检测和线内（in-line）检测。同时涵盖4 种工具：①设计、数据采集及分析的多变量工具；②过程分析工具；③持续改进工具；④知识管理工具[53]。目前中医药PAT 的研究热点是过程分析工具，例如光谱技术、光学成像技术、色谱技术、质谱技术和波谱技术等，涉及中药提取、纯化、干燥和混料等生产阶段[54-58]。先进控制策略研究较为深入的有停留时间分布模型（Residence time distribution model，RTDM）和实时放行检测（Real time release testing，RTRT）等[59-60]；此外，还有浙江大学开发的中药过程知识系统（Process knowledge system，PKS）[61]，国家药品监督管理局药品评审中心建立的提高中药制剂批间质量一致性的均化投料技术与控制策略[62]等。

3 中医药创新方法融合发展

3.1 创新方法联用化

目前已开发的创新方法各自侧重于确定创新方向、分析创新问题、编制创新方案、优化创新条件以及执行创新设计等，但尚未有文献报道能涵盖创新行为全生命周期的创新方法，仅可见多方法、多技术联用以实现长流程创新。QbD 融合了风险评估方法、试验设计（DoE）以及先进技术等创新科学方法与工具。其中，风险评估方法包括失效模式与效应分析（FMEA）、灰色关联分析（GRA）和鱼骨图（Ishikawa）等；DoE包括正交试验设计、Box-Behnken 试验设计和Plackett-Burman 试验设计等；先进技术包括PAT、ANN 和SVM等。由此启发，可将AHP 与DoE、逼近理想解排序法（TOPSIS）、熵权法、ANN、SVM 等联用以制定中药炮制、中药提取、方剂配伍、质量评价以及产品风险评估等全过程的最优创新方案；可将TRIZ 与QFD、公理性设计（AD）等联用设计出中药高新制药装备等；而DM与Meta 分析（MA）、供应链运作参考模型（SCOR）和数据挖掘技术等联用侧重于制定诊疗方案或识别市场风险。创新方法联用能扩大其使用范围和应用阶段，以便提供产品设计、制造、服务等长周期方案。例如，针对中药治疗糖尿病新品种开发，可先运用DM 调研专家们对该命题的选方、提炼和成药等方面的指导性意见来分析创新问题，再通过FMEA 区分实现该目的的关键、重要及次要因素以编制创新方案，然后运用DoE 进行关键工艺参数改进来优化创新条件，同时可结合创新技术实现产品效果与质量飞跃，最后通过设计空间法验证所得工艺是否最优以执行创新设计。

3.2 工具研用主流化

由于科学思维与方法类型的创新方法开发难度大、周期长及产出少，如今学者们多致力于更高效的科学工具与技术型创新方法研究，例如专家系统、工作平台、分析手段以及处理技术等。专家系统可利用人类专家提供的专业知识和经验，模拟其思维范式来解决问题，例如专属化中医药专家系统[63]。网络药理学工作平台从系统层次和生物网络的整体角度出发，选取特定信号节点进行多靶点中药活性成分发现、作用机制阐释以及复杂处方设计等。中医药智能化技术也是创新方法工具研究的一大成果，其中以人工智能和大数据为热点，成功开发了AI药物和中药工业大数据等高新技术产品。中医药创新可以科学工具与技术型创新方法为抓手，将其他领域的平台、工具和技术等整合入本行业的同时，研究、试验并开发出中医药特色创新方法体系。

3.3 应用周期扩展化

创新方法应用周期扩展化指的是其应用工段扩大、应用周期延长。应用工段扩大指的是一种创新方法能同时满足产品生产多个阶段的需要。例如QbD普适于中药材生产、制剂开发及质量管理等模块；又如连续化方法技术，目前已贯穿单元型连续生产过程，未来力求实现从原辅料到终产品的全过程连续生产。应用周期延长指的是一套创新方法能适配中医药产品生产前设计、生产时连续、生产后管理和上市后服务的全生命周期。应当建立中医药定向-分析-立案-优化-执行的纵向创新方法和设计-生产-管理-服务的横向创新方法，例如加强设计方法、工具及技术联用，以实现中医药创新方法应用周期扩展化。纵向创新方法由于各模块功能属性不同，应当以MADM-FMEA-DOE-设计空间法这套“组合拳”为例，相辅相成；横向创新方法由于目标类似而作用对象不同，应当以科学思维、方法、工具、技术等创新要素灵活配置，注意“辨证论治”。学者们应致力于研究整合中医药创新指导理论与范式，为加快中医药标准化、规模化激发创新活力。

4 结语

中医药创新方法的研究可追溯至2000年，重点关注了其基本要素与原理，人工智能、大数据或膜分离等高新技术在中医药的应用，并运用实例探索其对中医药创新的推动作用和发展前景；研究内容主要涉及中医药高等教育、科学研究管理、企业经济等，在中医药学中的应用研究仍需继续探索和深化。

此外，中医药创新方法应当融合中医学理论体系，围绕整体观、辨证观和分形观来提炼相关要素群，以体现中医药产品系统性、科学性等特质；多方法、多技术与多维度体系建设和运用将成为主流。需要依据中医药产品的特有属性、专业过程及实践经验等建立专属创新方法体系，同时加快开发新型科学思维、方法、工具和技术以扩充中医药创新方法库，以使中医药创新更系统高效。