经方治疗胃癌前病变研究进展＊

代 露，张玉书，李吉彦，朱炜楷，王政芃，李佳睿，左 昕，沈会＊＊

（1. 大连医科大学附属第一医院 大连 116011；2. 大连医科大学中西结合研究院/学院 大连 116044；3. 大连市中医院 大连 116013）

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，在我国乃至全世界都有高发率和死亡率，位于世界癌症发病谱的第5位与死因谱的第4位，中国胃癌新发病例和胃癌致死病例分别占全球的43.9%和48.6%[1]。正常胃黏膜经过多因素、多步骤的发生和发展演变成胃癌，肠型胃癌Correa演变模式为：正常胃黏膜→慢性炎症→萎缩性胃炎→肠化生（Intestinal metaplasia，IM）→胃上皮内瘤变（Gastric intraepithelial neoplasia，GIN）→胃癌[2]。胃癌前病变（Precancerous lesions of gastric cancer，PLGC）是指胃黏膜腺体具有癌变潜能的良性病变。《中国胃黏膜癌前状态和癌前病变的处理策略专家共识（2020年）》[3]认为，癌前状态包括胃黏膜萎缩和肠化生，胃上皮内瘤变（Gastric intraepithelial neoplasia，GIN）属于癌前病变，二者均有演变成胃癌的风险。胃癌对人类的健康伤害性极大，因此PLGC 的早期逆转是预防胃癌发生的重要手段。目前西医在诊断方面，主要是胃镜及活组织检查[4]；在治疗方面，低级别异型增生主要进行内科学干预治疗，2019 年《欧洲PLGC 管理共识》将幽门螺杆菌（Hp）根除治疗列为高质量证据的治疗手段[5]；高级别异型增生以及部分有可见病变的低级别异型增生以内镜手术治疗主[6-7]。但目前仍无逆转PLGC 的有效药物或方法[8-9]，且在内镜手术治疗胃癌前病变的过程中存在无法避免的并发症，对手术的适应症也存在尚未解决的争议[10]。

中医药对PLGC 的治疗有一定优势，基于整体观念、因人制宜、因证制宜，多靶点、多环节全面调节胃肠功能，大量临床治疗及试验研究都表明中医药对PLGC 具有明显的预防和逆转作用[11]。经方是仲景医疗实践经验的智慧结晶，是《伤寒杂病论》理论精华在论治方面的集中体现，现代医家依据《伤寒杂病论》对胃癌前病变进行辨证论治，将胃癌前病变的复杂疾病状态进行简化，提高了经方治疗胃癌前病变的疗效。本文将重点总结《伤寒杂病论》经方在胃癌前病变方面的应用，探究经方治疗胃癌病变作用及机制，为后续经方在胃癌前病变方面的开发提供参考。

1 PLGC中医病名及病因病机

慢性萎缩性胃炎（CAG）是PLGC 的发展阶段，属于癌前状态，也是慢性胃炎的一种类型，主要表现为上腹部隐痛或不适、早饱等非特异性消化不良症状，可伴有食欲减退、嗳气、反酸、口苦、恶心等消化道症状，归属于祖国医学中的“胃脘痛”、“胃反”、“痞满”等范畴，病位在胃，与肝脾相关[12]。脾胃同属中焦，脾主升清与运化，宜升为健；胃主受纳与腐熟，宜降为和，脾胃之气升降协调，共司水谷的消化、吸收与精微物质的输布。肝主疏泄，畅达脾胃气机，促进和协调脾胃之气的升降运动，肝气条达，则脾胃之气顺，病则可影响脾升胃降，最终导致中焦气机壅塞，窒而不通，即所谓“心下痞”也。仲景于《伤寒杂病论》中详细阐述此证，并依据其病机特点，创立“辛开、苦降、甘调”之三泻心汤方施治，尤以半夏泻心汤为代表。PLGC 虽然病因不一，不外乎感受外邪、内伤饮食、情志失调、体虚久病等引起[13]。普遍认为PLGC 病机为本虚标实，本虚为脾胃虚弱，标实主要指气滞、痰湿、血瘀、热毒等[14]。黄钰萍等[15]的研究结果显示，PLGC 常见证型为脾胃虚弱证（24.55%）、脾胃湿热证（22.73%）、肝胃气滞证（20.00%）、胃络瘀血证（12.73%）、胃阴不足证（8.18%）。此外，《伤寒杂病论》以六经辩证为基础，强调了脾胃为六经的生理基础及其在疾病治疗中的重要性。中医根据基础理论对胃癌前病变进行辨证论治，因证立法、以法系方、按方遣药。

2 经方治疗PLGC的作用机制研究

经方是指《伤寒杂病论》中所载方剂，创造性地融理、法、方、药于一体，凭其独有的疗效受到人们的重视。下文将从不同角度出发，探究经方治疗PLGC 的机制，为更好地使用经方治疗PLGC提供依据。

2.1 半夏泻心汤

半夏泻心汤是《伤寒杂病论》中治疗“心下痞”的经典方剂，具有寒热平调，散结除痞之功效，主治寒热互结之痞证。其见于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》“但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤”，为小柴胡汤证误用下法，损伤脾胃，少阳之邪入内，寒热互结中焦而心下痞满。其中，脾胃受损，中焦气机升降失常，为痞证之本；少阳之邪热入内，与脾胃之虚寒互结于中焦，为痞证之标。痞者，痞塞不通，上下不能交泰之谓，当治其中，法宜和中、降逆、除痞，仲景的半夏泻心汤及类方为治疗痞证的代表方剂[16]。半夏泻心汤中以半夏为君，散结除痞，降逆止呕；臣以辛热之干姜温中散寒，以苦寒之黄芩、黄连泄热开痞。君臣为伍，寒热平调和阴阳，辛开苦降调气机。又以人参、大枣、甘草补脾益气，以复中焦气机升降。临床常用于治疗多种消化道疾病，对胃癌前病变有着良好的治疗效果。高建华等[17]选取60 例慢性萎缩性胃炎患者，HP 感染者接受标准四联杀菌14天后，分别进行常规西药、半夏泻心汤治疗，通过比较两组的实验结果，发现半夏泻心汤组的治疗总有效率高，且中医症状和胃黏膜病理改善情况也是优于常规西药组，故而得出在临床治疗中，半夏泻心汤可明显改善慢性萎缩性胃炎的不适症状和胃黏膜病理状态，且治疗效果好。半夏泻心汤不仅在临床上可以有效改善症状，还可以在分子机制层面影响阻断PLGC病变。

机制研究表明，半夏泻心汤治疗PLGC 的机制有：清除幽门螺旋杆菌、增强免疫力、保护胃黏膜、抑制p16 和PTEN 基因的甲基化、恢复细胞增殖和凋亡平衡、调节炎症因子和肿瘤坏死因子。李慧臻等[18]的研究证实，半夏泻心汤可逆转PLGC 模型大鼠胃黏膜胃癌前病变，对HP 感染具有抑制作用，其主要通过抑制PLGC 大鼠胃黏膜组织NF-κB/STAT3信号通路中的炎性因子和癌因子，促进抑癌因子的表达，从而逆转PLGC 病变。刘喜平平等[19]的研究也表明半夏泻心汤对HP 有清除作用，可以增强体液免疫，对NK 细胞的活性也有一定的影响，还可明显抑制局部溃疡组织的炎性渗出、减少肉芽组织内白细胞的浸润，促使病灶趋向修复；对胃黏膜有良好的保护作用，可以双向调节胃运动。冯璇等[20]的研究发现半夏泻心汤延缓胃异型增生主要通过抑制p16、PTEN 基因的甲基化，从而患者病情向癌变进展。符娇文等[21]的研究表明，半夏泻心汤通过调整EGFR和Bcl-2蛋白表达，诱使“病态”细胞凋亡，恢复细胞增殖和凋亡平衡，从而逆转PLGC病变。刘明君[22]通过网络药理学靶标预测和网络构建发现，半夏泻心汤可能通过调节胃酸分泌、保护胃黏膜、调节肿瘤坏死因子以及血管内皮生长因子过表达的作用机制发挥作用。

2.2 理中丸及衍生方

2.2.1 理中丸

理中丸（汤）见于《伤寒论·辨霍乱病脉证并治》和《伤寒论·阴阳易差后劳复病脉证并治》，兼具补虚、温阳、散寒、燥湿之功，主治在太阴虚寒之证，为脾胃虚寒所致，脾不运化，胃不受纳，升降纳运失职而脘腹痞满。太阴虚寒则升降之司失常，五脏六腑皆可随之病，故仲景在理中丸（汤）后又附有多种加减法，灵活运用理中丸（汤）才能更好地发挥治疗作用[23]。在临床上，将理中丸（汤）运用于治疗胃癌前病变能够取得显著疗效。杨录兴[24]选取92 例脾胃虚弱型慢性胃炎患者，随机分别予以奥美拉唑和理中汤加减治疗，理中汤组总有效率97.83%（45/46）高于奥美拉唑组82.61%（38/46），两组差异具有统计学意义，应用理中汤加减治疗脾胃虚弱型慢性胃炎可以显著缓解不适症状，提高治疗效果，不良反应少。

机制研究表明，理中丸（汤）可以有效治疗PLGC，可能通过影响NF-κB 信号通路、恢复胃黏膜损伤、降低胃酸PH 值发挥治疗作用。王佳慧[25]通过选用36 只脾胃虚寒型慢性萎缩性胃炎SD 大鼠造模，又选取12 只SD 大鼠作为空白组，将脾胃虚寒型慢性萎缩性胃炎SD 大鼠动物随机分为模型组、0.25 g·kg-1维酶素组、0.94 g·kg-1理中丸组，空白组和模型组大鼠不采取干预措施喂养，疗程为8周。实验结果表明，理中丸能明显改善脾胃虚寒型CAG 大鼠模型的脾胃虚寒的证候表现，修复胃黏膜损伤，降低脾胃虚寒型CAG 大鼠胃酸pH 值，改善胃黏膜细胞分泌胃酸的功能，其可能主要通过抑制NF-κB 信号通路中IκB-α、NF-κBp65及NF-κB mRNA的表达发挥治疗作用。

2.2.2 四君子汤

四君子汤之名虽首见于《太平惠民和剂局方》，但考究其源，其组成药物衍生于《伤寒杂病论》中的理中丸。四君子汤与理中汤中均有人参、白术、炙甘草，前者配以茯苓，重在健补脾胃之气，功擅补气渗湿，主治脾胃气虚而挟湿者。后者配以干姜，重在温中祛寒。故而临床上，应用四君子汤也可提高胃癌前病变的治疗效果。

现代研究证明，四君子汤主要通过提高机体的免疫防御机能、改善胃肠道的功能及抗肿瘤的方式来抑制PLGC 的发生发展[26]。衍化四君子汤如香砂六君子汤[27]，可以通过降低EGFR、VEGF、C-erb-2 的表达水平，从而促进胃癌前病变胃黏膜细胞凋亡；通过调控PLGC 胃黏膜Bcl-2、Bax 表达水平使p53mRNA 的表达降低；还可以提高体内SOD 和NO 水平，有助于PLGC胃黏膜炎症的吸收，通过再生和修复胃萎缩腺体而不同程度地逆转异型增生和肠化生。

2.3 黄芪建中汤及衍生方

黄芪建中汤有温中补气、和里缓急之功，主治中焦虚寒之虚劳里急证，其见于《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之”，为邪犯太阴，脾阳虚损，寒湿内盛，升降失常，而引起的虚劳里急证[28]。黄芪建中汤由小建中汤加黄芪组成，方中以甘温之黄芪补气，化生阴阳气血；以饴糖温中补虚，缓急止痛；重用芍药敛阴，配以桂枝温阳；以炙甘草缓急止痛，温中补虚；生姜温胃以散寒，大枣入脾益营阴。全方配伍精当，立法巧妙，健运中阳，化生气血，则虚劳不足诸证可愈。现代临床常用其治疗脾胃虚寒、中气不足之脾胃虚证，因此运用黄芪建中汤治疗虚弱型PLGC 效果好[29]。各医家在经方的指导下将黄芪建中汤应用于治疗胃癌前病变，在临床上取得明显成效。洪武汉等[30]将97 例慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生患者随机分为两组，分别予以黄芪建中汤和胃复春治疗，疗程均为3个月，结果表明黄芪建中汤组的萎缩逆转、IM 逆转程度以及免疫功能改善情况明显优于胃复春组，且炎症指标水平明显比胃复春组低。因此，黄芪建中汤有助于逆转CAG 伴IM，可以明显改善血清炎症指标及免疫功能。

机制研究表明，黄芪建中汤可能主要通过清除幽门螺旋杆菌、促进胃黏膜修复、调节炎症死因子水平、影响氨基酸代谢等方式治疗PLGC。现代实验研究发现，黄芪建中汤可以有效提高胃黏膜表皮生长因子水平，促进胃黏膜修复；还可以通过调节和改善慢性萎缩性胃炎大鼠胃黏膜的血流量和屏障功能，上调前列腺素E2 的表达水平，从而起到治疗和逆转CAG 病变的作用[31]。耿园园[32]的研究表明，黄芪建中汤可有效清除幽门螺杆菌，对表皮生长因子的合成、分泌进程具有良好的调节作用，加快胃黏膜的恢复。丁汉荣等[33]的研究证实，黄芪建中汤能够上调EGF 的表达水平，通过调节EGF 信号通路，促进胃黏膜表皮细胞的迁移和修复，有利于胃黏膜的再生和修复；通过上调MOT、G-17 及SOD 等酶的分泌水平，使PGⅠ/PGⅡ达到平衡，其主要机制是调控机体内酶及氧化应激等生化反应，从而调节氨基酸的代谢通路来达到治疗胃癌前病变的作用；还可以抑制白介素-6、TNF-α 等炎症因子水平，通过调节炎症信号分子来抑制炎症反应的扩大而发挥治疗作用。许文倩等[34]实验研究发现，黄芪建中汤具有修复胃黏膜损伤、抑制胃酸分泌与胃蛋白酶活性、抗炎、调节免疫等功能；通过网络药理学分析发现，黄芪建中汤通过影响多种信号通路发挥治疗PLGC 的作用，如相应的癌症通路、VEGF 信号通路、神经营养因子信号通路等，同时还能改善病灶黏连、影响氨基酸代谢。刘月涛等[35]的研究发现，黄芪建中汤的主要效应机制通过平衡能量、调节免疫功能、缓解炎症和氧化应激反应而发挥治疗作用。

其衍生方加味黄芪建中汤对改善甚至逆转胃黏膜萎缩效果显著，有实验研究证实[36-37]，加味黄芪建中汤能够通过下调PCNA、bcl-2 的表达、上调Bax 的表达，调节胃黏膜细胞的增殖和凋亡平衡，进而有助于改善胃黏膜的病理改变；治疗慢性萎缩性胃炎的机制可能是调节胃黏膜细胞的异常增殖，其主要通过下调慢性萎缩性胃炎模型大鼠中PCNA、Cyclin E 的表达水平，抑制G1/S期的转换而达到治疗目的。

2.4 四逆散

四逆散是少阳病和解剂，适用于肝脾不和之证，是《伤寒杂病论》中和解少阳、透邪解郁的基本方，出自《伤寒论·辨少阴病脉证并治》：“少阴病，其人，或咳……或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”，为少阴阳虚，外邪传经入里，气机郁遏，疏泄失常，木郁乘土，而致腹中痛和泄利下重，法当调畅气机，透邪解郁。该方以柴胡入肝胆经，升发阳气，透邪解郁，为君药；臣以白芍养血柔肝敛阴；佐以枳实理气解郁；以甘草益脾和中，全方用药虽少，但组方精妙，用药精当，用于治疗肝脾疾病、胃肠疾病等具有良好疗效[38]。四逆散用于治疗胃癌前病变，可明显改善临床不适症状，修复胃黏膜损伤。周一前等[39]将82 例肝胃不和型慢性胃炎患者按照治疗方式不同，平均分为两组，分别采用常规西医方法和在常规西医方法基础上给予四逆散加减进行治疗，该研究表明，应用四逆散加减治疗肝胃不和型慢性胃炎，可以明显改善慢性胃炎患者的临床不适症状，且治疗效果明显，其可能通过降低TNF-α、IL-1β等炎性因子水平，减轻胃黏膜炎症反应而发挥治疗慢性胃炎的作用；还能够通过上调胃黏膜PGE2的表达，促进胃黏膜损伤的修复。赵翠丽等[40]选取76例肝郁脾虚型慢性萎缩性胃炎患者，将慢性萎缩性胃炎患者又随机分别予以四逆散（40 例）和胃复春（36例）治疗，结果显示四逆散组的临床、胃镜、病理的治疗效果明优于胃复春组，而且两组血清TGF-α 水平较治疗前也显著下降，所以四逆散加味可能通过调节TGF-α水平来抑制胃癌前病变的发展。

机制研究表明，四逆散可能通过调节炎症因子水平、修复胃黏膜损伤、调控细胞增殖和凋亡平衡和恢复胃动力的方式，发挥治疗胃癌前病变的作用。钱元霞等[41]的研究发现，四逆散可以抑制或逆转慢性萎缩性胃炎癌前病变的发生和发展，主要通过下调胃黏膜组织PCNA、Bcl-2和上调Bax的表达，调节细胞的增殖与凋亡平衡而起到逆转胃癌前病变的作用。

2.5 麦门冬汤及衍生方

麦门冬汤为《金匮要略》中的名方，有清养肺胃，降逆下气之功，用于治疗肺胃阴亏，虚火上炎之虚热肺痿和胃阴不足证，其见于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》：“火逆上气，咽喉不利，止逆下气，麦门冬汤主之。”为阳盛而不生阴，阴虚生热，上攻于肺，肺失宣降，津液亏虚，而表现出咳嗽气喘、口干咽燥、呕吐、呃逆等症状[42]。方中君以麦门冬滋阴润肺，益胃生津；臣以半夏降逆化痰、人参补脾益肺；佐以甘草、粳米、大枣益气养阴，健脾和胃。各药之间相互调和，虽补但不滋腻，药性虽温但不耗伤阴液。现代临床用其治疗胃阴不足型PLGC 有良好的效果。赵琦等[43]将156 例麦门冬汤加味治疗与120 例三联疗法治疗的慢性胃炎患者进行疗效进行比较，结果表明麦门冬汤加味治疗组显效率和总有效率为51.1%、93.3%；三联疗法治疗组显效率和总有效率分别为35%、75%，两组有显著性差异，因此临床上应用麦门冬汤加味治疗胃阴亏虚型慢性胃炎有显著疗效。黄配宜[44]将160 例HP 型胃炎患者随机分为100 例和60 例，分别予以麦门冬汤加味、三联疗法治疗，治疗2 周后，观察两个月发现，麦门冬汤治疗组总有效率和胃黏膜改善率均高于三联疗法组，且差异明显，而两组HP 总清除率相差不大，且检查结果显示麦门冬汤加味能增强胃体形态，改善胃粘膜分泌功能，提高胃组织修复能力，逆转由HP 感染所引发的一系列胃部疾病病变的发生发展。

机制研究表明，麦门冬汤及其衍生方可能通过清除幽门螺旋杆菌、修复胃黏膜损伤、促进胃排空发挥治疗作用。毛万姮等[45]的慢性萎缩性胃炎（CAG）模型大鼠实验研究证实，麦门冬汤能够通过提高CAG 模型大鼠血清促胃液素和前列腺素E2的分泌水平，促进胃酸和胃蛋白酶原的分泌，提高胃黏膜的防御能力。李晶等[46]运用麦门冬汤加减和吗丁啉治疗SD 大鼠，治疗4 周后检测SD 大鼠的胃排空情况，比较麦门冬汤治疗组和空白组的60min 胃排空率，实验结果表明麦门冬治疗组的胃排空率明显高于空白组和吗丁啉组，因此麦门冬汤加减通过促进大鼠胃排空而发生治疗慢性萎缩性胃炎的作用。

3 小结

近年来，通过观察和分析PLGC 的临床治疗效果和PLGC 的动物实验研究发现，中医药治疗本病具有多途径、多靶点的特点，较单纯的西医治疗有明显的优势，如治疗效果明显、不良反应少、复发率低，从而引起了人们的广泛重视。《伤寒杂病论》被后世医家称为“活人之书”、“方书之祖”，因其特有的方药配伍体系，使得经方配伍严谨，用药精当，组方精简，具有很高的实用价值和科学价值，对于PLGC 的治疗有着显著的治疗作用。基于现代实验研究，经方治疗PLGC的作用机制主要有以下4个方面：①提高机体免疫力；②有效清除幽门螺旋杆菌；③通过调节炎症因子的水平，改善胃黏膜炎症和萎缩性病变；④通过抑制基因甲基化和调节相关因子，调控细胞增殖与凋亡的平衡，从而抑制或逆转胃癌前病变的发生和发展，改善不适症状和修复胃黏膜病变。系统整理经方的作用机制不仅有助于经方在临床中的运用和中西医结合的发展，如中医医者基于中医理论运用方药的同时，可以结合西医诊断结果，使用药更加精准；也可帮助西医医者更好地理解中医方药的运用，充分发挥中医的整体治疗优势和西医的精准治疗优势，使中西医在临床中真正地结合运用。同时，也有助于明确实验研究方向，为解决古方今用问题提供一些思路。

经方治疗PLGC 的临床治疗效果明显，但研究工作中仍然存在着许多不足之处，在临床研究中，大部分只关注疾病近期症状改善效果，缺乏对胃癌前病变患者远期治疗效果和疾病复发率的观察和研究；中医因人、因时、因地制宜，治疗随证加减，而实验研究要求控制变量，如何平衡两者矛盾，找到合适的实验方法是亟待解决的问题；样本量不足，且难以保证患者依从性，导致实验的准确性降低。在动物实验研究中，存在造模方法、时间和程度不同，没有统一的标准。另外，PLGC 的发病机制和经方治疗PLGC 的作用机制研究尚不明确，未来期待开展PLGC 发病和经方治疗PLGC 的机制研究，为《伤寒杂病论》方药防治PLGC 提供医学证据，更好指导临床实践，推广经方在PLGC防治领域的应用以造福于广大PLGC病患。