瑞马唑仑用于脊椎手术麻醉诱导的剂量及手术开始前维持对循环稳定及术后苏醒时间的影响

谭颖怡，方俊标，骆晓攀，王文元，刘金涛

瑞马唑仑是近期研究较多的一种新型水溶性超短效苯二氮艹卓类麻醉药，主要作用于-氨基丁酸A（GABAA）受体，使神经细胞膜对氯离子通道的通透性增加，细胞外氯离子顺浓度梯度差进入细胞内，至细胞内膜产生超极化，从而抑制神经元电活动，降低兴奋性，产生镇静、催眠及遗忘等全身麻醉效应[1]。目前关于瑞马唑仑的主要研究还处在无痛内镜检查或辅助麻醉诱导等需要单次或短暂镇静的临床麻醉[2]，然而其在全凭静脉麻醉（TIVA）中的适宜诱导剂量、较长时间及较大剂量应用（包括麻醉诱导及全程麻醉维持）的相关研究较少。脊柱手术在麻醉诱导后至手术开始，需要摆体位，透视定位等一系列的操作，等待时间较长[3]，而患者处于俯卧位插管状态，又需要足够的麻醉深度。本研究旨在评价瑞马唑仑在TIVA诱导时的剂量及脊柱手术维持中的麻醉效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年1月至2022年5月浙江省人民医院收治的择期脊柱手术患者160例，纳入标准：（1）脊柱手术患者；（2）年龄20～70岁；（3）ASA分级为I～II级。排除标准：（1）已知对苯二氮艹卓类药物过敏者；（2）长期服用镇静安眠药者；（3）近1周内曾应用镇静或阿片类镇痛药者。本研究为药物临床试验（ChiCTR2000039881），获得浙江省人民医院医学伦理委员会审核批准（2020KY013），并与患者或家属签订知情同意书。

1.2 方法 160例患者随机分为4组，每组各40例。B组：诱导及术前准备时维持的镇静药均为丙泊酚；R组：诱导及术前准备时维持的镇静药均为瑞马唑仑；BR组：使用丙泊酚诱导，术前准备时维持使用瑞马唑仑；RB组：使用瑞马唑仑诱导，术前准备时维持使用丙泊酚。

1.2.1 序贯法探讨瑞马唑仑麻醉的适宜诱导剂量B组予丙泊酚（广东嘉博制药有限公司，丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，规格：200 mg/20 ml，批号：2C210404-1）；R组予注射用苯磺酸瑞马唑仑（人福药业有限责任公司，规格：25 mg，按C21H19BrN4O2计，批号：20T05091；执行标准：YBH02222020）。

患者入室后常规心电监护，并开通外周静脉，补液500 ml。嘱患者安静放松，3 min后行静脉全身麻醉诱导。依据文献[4]设定全身麻醉诱导初始剂量：B组初始剂量为1.0mg/kg；R组初始剂量为0.2 mg/kg缓慢静注（30s），观察AI指数是否可以到达目标值（AI=50）。

由于瑞马唑仑为短效镇静药，时量相关半衰期（T1/2cs）为6.8 min[5]，因此在单次给药后设定的观察时间为10 min。如果患者在10 min内未达到目标AI指数值，依据序贯法原理[6]将下一位受试者的诱导剂量增加10%；若受试者在给药后到达目标AI指数值，并且稳定在＜50达5 s以上，则下一位受试者的诱导剂量在前一剂量的基础上降低10%。待麻醉药剂量变化发生7次转折后的剂量即为适宜的诱导剂量；并记录起效时间。

1.2.2 瑞马唑仑在术前准备维持研究 4组维持过程中使AI值波动在45～55，术中使用丙泊酚、瑞芬及顺阿曲库铵维持，缝皮前10 min停肌松药，缝皮结束停用所有麻醉药。

在诱导和术前等待过程中当收缩压低于基础值的20%予去氧肾上腺素0.05 mg；高于基础血压的20%予乌拉地尔5 mg。维持血压波动在基础值的20%，并记录给药次数。记录诱导后的术前准备时间及患者麻醉复苏时间。

1.3 观察指标 患者入室后常规监测无创血压、心电图、指脉搏血氧饱和度及AI指数。记录两组序贯法各剂量所对应的最低AI指数；麻醉诱导期间记录到达目标AI指数（AI=50）的起效时间。记录诱导及术前维持过程中追加血管活性药物的次数；记录诱导后至划刀前的准备时间（即术前维持时间）；麻醉苏醒时间（从停药至呼唤睁眼的时间）。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 25.0软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验。作图应用Graphpad Prism8.0软件。＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诱导剂量AI指数变化及起效时间比较 应用序贯法麻醉深度达到目标AI指数值（AI=50）时获得丙泊酚诱导剂量为1.76mg/kg，瑞马唑仑诱导剂量为0.43 mg/kg。两组剂量变化趋势图见图1a、b所示。两组在各个剂量所对应的最低AI指数变化趋势，见图1c、d所示。R组患者起效时间（103.23±9.14）s，相比B组起效时间（86.58±8.32）s略延长（t=11.29，P＜0.05），见图2。

图1 序贯法研究丙泊酚和瑞马唑仑诱导剂量及熵指数

图2 起效时间

2.2 麻醉苏醒时间、术前维持时间及血管活性药物追加次数的比较 与B组比较，R组、RB组及BR组麻醉苏醒时间及术前维持时间差异均无统计学意义（t≤1.89，均P＞0.05）；与B组相比，R组、RB组及BR组在目标麻醉深度下血流动力学更加平稳（t≥6.63，均P＜0.05）；R组血流动力学较BR组、RB组更加平稳（t≥13.01，均P＜0.05），见图3。

图3 4组麻醉苏醒时间、术前维持时间及血管活性药物追加次数比较

3 讨论

瑞马唑仑是一种新型的镇静催眠药，已用于无痛胃肠镜[7]和纤维支气管镜[8]检查时的患者镇静。也有报道显示，瑞马唑仑还可用于围手术期麻醉诱导[9]。以往研究显示，瑞玛唑仑在无痛内镜检查过程中麻醉剂量仅为0.1～0.2 mg/kg[10]，近期陈瑜等[9]研究发现瑞马唑仑在老年患者中的诱导剂量为0.3 mg/kg，该剂量略低于本研究应用序贯法得到的诱导剂量（0.43 mg/kg）。分析其原因一方面可能因为本研究中受试对象包括中青年患者，所需诱导剂量相对老年患者偏大；另一方面，其选择脑电双频指数（BIS）值60作为气管插管指征，而BIS值和瑞马唑仑的相关性目前并没有相关的研究。

本研究课题组在此研究之前就对麻醉深度监测与瑞马唑仑相关性进行对比，发现ConView麻醉深度监测仪的AI值对意识状态有很好的预判性；有学者对亚洲人的意识状态监测的相关性的研究中指出AI可能与意识变化的关系更密切、反应更迅速[11-12]。

综上所述，本研究发现瑞马唑仑适宜的气管插管诱导剂量为0.43 mg/kg，为以后瑞马唑仑的全身麻醉诱导提供参考依据；诱导和术前维持使用瑞马唑仑的R组患者循环更稳定，不影响麻醉复苏，尤其适用脊柱这类不便于麻醉医生及时处理的这类手术的术前维持。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 谭颖怡、方俊标、骆晓攀、王文元、刘金涛：实验设计、数据采集、统计分析；谭颖怡、刘金涛：文章撰写；刘金涛：技术支持；方俊标、骆晓攀、王文元、刘金涛：获取研究经费