异唑类杀虫剂氟唑酰胺合成工艺研究

李 宁，祝青波，刘瑞宾，刘安昌

(1.山东康乔生物技术有限公司 山东 博兴 256500；2.武汉工程大学 化工与制药学院，武汉 430074)

图1 氟唑酰胺的结构式

图2 氟唑酰胺的合成路线

上述关键中间体主要有2 条合成路线。

路线一：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸为原料，经氯化、胺化得2-甲基-4-乙酰基苯甲酰胺；然后在三乙胺的作用下与3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，盐酸羟胺成环得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺［4］(图3)。

图3 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路线一

路线二：以2-甲基-4-乙酰基苯甲酸在月桂酸钠与3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，再与盐酸羟胺环化得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酸；最后经二氯亚砜酰氯化后与氨水反应得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺［5］(图4)。

图4 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺合成路线二

中间体3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮也有2 条合成路线。

路线一：以3,5-二氯苯甲酸为原料，在浓硫酸催化下酯化，得到3,5-二氯苯甲酸甲酯，然后与三甲基三氟甲基硅，在氟化铯作用下得到1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟-1-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基乙烷；然后在四丁基氟化铵作用下得到目的产物［6］(图5)。该路线使用了昂贵的三甲基三氟甲基硅和氟化铯，生产成本高，不宜工业化。

图5 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路线一

路线二：以3,5-二氯溴苯为原料，经格氏化，与三氟乙酸甲酯反应共2 步得到目的产物(图6)。该路线工艺简单，原料易得［7］。

图6 3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮合成路线二

1 实验部分

1.1 主要试剂

2-甲基-4-乙酰基苯甲酸(实验室自制)；3,5-二氯溴苯［前衍化学科技(武汉)有限公司］；三氟乙酸甲酯(上海升得科技有限公司)；羟胺50%水溶液(罗恩试剂)；甲氧基胺盐酸盐、四丁基溴化铵(98%)(武汉格奥化学技术有限公司)；其他试剂均为国药分析纯。

1.2 3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL 反应瓶中，加入150 mL 干燥的四氢呋喃(THF)和50.40 g(0.21 mol)金属镁，加热至40~50 ℃，滴加45.20 g(0.20 mol)的3,5-二氯溴苯，待反应完全后，冷却至室温，滴加56.80 g(0.40 mol)三氟乙酸甲酯，保温反应5~6 h。反应完全后，蒸出部分THF，用二氯甲烷(DCM)萃取2×50 mL，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得黑色液体。减压蒸馏，收集68~83 ℃/2 mmHg 的馏分，得34.17 g 淡黄色液体，收率70.3%。

1.3 4-(3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基)-2-甲基苯甲酸的合成

在装有搅拌器和温度计的500 mL 反应瓶中，加入180 mL 水，17.80 g(0.10 mol)2-甲基-4-乙酰基苯甲酸，26.70 g(0.11 mol)3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮和1.20 g 月桂酸钠，加热至85~90 ℃，反应3~5 h。冷却，加入200 mL 乙酸乙酯萃取，用乙酸调pH=1~2，分出有机层，水层用3×50 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用3×50 mL 水洗，浓缩得黄色固体30.00 g，收率71%。

1.4 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸的合成

将10.14 g(0.019 mol)4-［3-(3,5-二氯苯基)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酰基］-2-甲基苯甲酸三乙胺盐，0.35 g(0.003 mol)4,4-二甲氨基吡啶，60 mL 甲苯加入250 mL的反应瓶中，于50 ℃下滴加5.00 g(0.049 mol)乙酸酐搅拌10 h。冷却，加入50 mL 甲苯，分出有机层，加入50%盐酸羟胺2.62 g(0.02 mol)，反应5 h。用2×60 mL 水洗，浓缩得稠状固体，用正己烷重结晶，得黄色固体5.20 g，收率65%。

1.5 4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰氯的合成

将20.90 g(0.05 mol)4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酸溶液100 mL 甲苯溶液中，加入2 滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至80 ℃，滴加11.90 g(0.20 mol)氯化亚砜。滴加完毕，在相同温度下继续搅拌1.5 h。反应完成后，减压蒸馏除去部分溶剂，然后加入50 mL 正己烷，在60 ℃搅拌30 min，冷却至室温结晶，过滤得白色结晶21.30 g。收率98%，熔点：140~143 ℃。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 8.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.41(s,1H),4.10(d,J=17.4 Hz,1H),3.71(d,J=17.4 Hz,1H),2.64(s,3H).

1.6 4-(5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺的合成

在装有搅拌器和温度计的四口反应瓶中，加入150 mL 四氢呋喃和21.80 g(0.05 mol)4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰氯，冷却至10~15 ℃，滴加12.50 g(0.10 mol)28%的氨水，滴加毕，在室温下继续搅拌18 h。反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，残余物用150 mL乙酸乙酯萃取，分别用50 mL 水和饱和氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸钠脱水干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到19.70 g 橙色结晶的目标产物，收率95%。熔点：162~164 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ:7.45-7.55(m,6H),6.42(bs,1H),6.05(bs,1 H),4.12(d,J=17.0 Hz),1 H),3.70(d,J=17.0 Hz,1 H),2.51(s,3H)。

在装有搅拌器和温度计的四口反应瓶中，加入20.80 g(0.05 mol)4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺、53.00 g(0.35 mol)原甲酸三乙酯、6.25 g(0.075 mol)甲氧基胺盐酸盐和甲苯溶液200 mL，在50 ℃下搅拌24 h。反应完成后，向反应溶液中加入100 mL 甲苯。将反应溶液加热至60~65 ℃，用50 mL×3 水洗涤。减压蒸除去部分甲苯。冷却结晶。过滤，产品用少量甲苯洗涤，晶体真空干燥，得到19.20 g 白色晶体，收率81%。熔点：172~174 ℃。1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.49(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.77(d，J=9.2 Hz, 1H),7.61-7.48 (m, 5H), 7.43(t, J=1.8 Hz, 1H), 4.08 (d,J=17.2 Hz,1H),3.90(s,3H),3.70(d,J=17.3 Hz,1H),2.53(s,3H)。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮收率的影响

在制备3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的过程中，反应温度对3,5-二氯苯基溴化镁与三氟乙酸甲酯的反应效果至关重要。反应温度过高，格氏试剂反应太快，副反应增加，产品收率较低，反应温度较低时，反应速度有较慢，格氏试剂容易吸水，影响反应效果。通过实验条件优化，在室温25 ℃左右，反应效果最好，收率可以达到70%以上。

2.2 原甲酸三乙酯用量对氟唑酰胺收率的影响

2.3 氟唑酰胺核磁共振氢谱表征

图7 氟唑酰胺核磁共振氢谱

3 结 论

⑴以3,5-二氯溴苯为原料，经格氏化，与三氟乙酸甲酯反应共2 步合成得到3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；在月桂酸钠的催化下，2-甲基-4-乙酰基苯甲酸与3′,5′-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮缩合，脱水，再与盐酸羟胺环化得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酸。

⑵4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酸与氯化亚砜酰氯化后，再和氨水反应得到4-［5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基］-2-甲基苯甲酰胺；最后与原甲酸三甲酯，甲氧基胺盐酸盐反应得到目的产物氟唑酰胺。该路线工艺简单，反应条件温和，具有工业化应用价值。