瑞马唑仑用于老年患者麻醉的研究进展

姚文壮,张涵云,吕洁萍

0 引言

老年患者器官功能衰弱,且常伴复杂的合并症,给麻醉管理带来巨大挑战。合理的麻醉药物选择对于保障围术期安全、提高麻醉质量、加速患者预后意义重大。目前,围术期常用的镇静药物虽然已被证明在不同的患者群体和临床条件中能够有效地诱导和维持镇静催眠,但是都存在各自特异的不良反应。咪达唑仑长时间使用有蓄积效应,出现呼吸抑制和苏醒延迟;依托咪酯容易出现肌肉震颤和注射痛,长时间使用会抑制肾上腺皮质功能;丙泊酚有显著的呼吸循环抑制;右美托咪定可引起低血压和心动过缓[1]。寻找更加理想的替代药物一直是麻醉学研究的热点,瑞马唑仑是一种新型的超短效γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受体激动剂,具有清除率高、不依赖肝肾代谢、对呼吸循环系统抑制作用小、无注射痛等优点,能够为老年患者提供良好的镇静效果。本文针对瑞马唑仑的作用机制、药代动力学特点,及其在老年患者的应用进展进行阐述。

1 瑞马唑仑的作用机制

虽然全身麻醉是医学史上的一项革命性成就,但麻醉药物的作用机制尚未明确。研究者普遍认为,静脉麻醉药通过增强抑制性神经递质(尤其是GABA)、减少兴奋性神经递质,抑制意识和觉醒所需的特定神经网络活动,从而在中枢神经系统的特定区域产生抑制[2]。瑞马唑仑可增强含γ亚基的GABAA受体活性,通过开放氯离子通道、增加氯离子内流,增加细胞膜内电位,使神经细胞膜超极化,降低神经元兴奋性,进而引起机体活动减少、镇静、遗忘等[3-4]。

2 瑞马唑仑的药代动力学特点

一项单中心、随机、双盲的Ⅰ期临床研究表明,瑞马唑仑的药代动力学呈一级线性,清除率与体重无明显相关,其时-量相关半衰期(CSHT)不受输注时间的影响[5],因此,其长时间和大剂量使用不易发生药物蓄积。恒速输注3 h后,瑞马唑仑的CSHT约为7.5 min[6],与丙泊酚相似。瑞马唑仑不依赖细胞P450酶代谢,而是通过非特异性酯酶[主要是羧酸酯酶1A(CES1A)]迅速水解为一种非活性的羧酸物质(CNS7054),CNS7054与GABAA受体的结合亲和力降低为原来的1/300～1/400[7]。瑞马唑仑这种类似于瑞芬太尼的药代动力学特点使其能够安全有效地用于麻醉维持及ICU持续镇静。有研究显示,老年患者(中位年龄66岁)和年轻患者(中位年龄21岁)之间的瑞马唑仑药代动力学特性无显著差异[8],且瑞马唑仑最大血药浓度(Cmax)不受肝肾损害的影响,无需调整剂量,在肾或肝损伤的受试者中未发现与之相关的不良事件[9],提示瑞马唑仑对于高龄以及ASA Ⅲ或Ⅳ级患者的器官负担小,安全性较高。

3 瑞马唑仑用于老年患者全麻的剂量选择

4 瑞马唑仑对老年患者血流动力学的影响

除氯胺酮外,大多数静脉麻醉药都表现出剂量依赖性的心血管抑制作用,主要通过直接降低全身血管阻力或心脏收缩力而引起血压下降。有研究显示,使用瑞马唑仑诱导后,并不改变脑血容量,大脑中动脉的脑血流速度(CBFV)降低11%,平均血压(MAP)下降17%,但在脑血管的自动调节范围内[14]。多项研究表明,瑞马唑仑相比常规丙泊酚诱导,在老年患者中可以减少诱导期低血压的发生[15-17]。Win等[18]发现,丙泊酚增强副交感神经活性,而咪达唑仑增强交感神经活动的主导地位导致心率轻度增快,体循环阻力和MAP轻度下降。此外,使用瑞马唑仑可能对交感神经活动有影响,从而降低心肺抑制。Urabe等[19]的研究解释了二者不同的血流动力学效应,可能是由于二者对内皮细胞内钙稳态的不同影响所调节的,瑞马唑仑通过G蛋白偶联受体(GPCRs)-肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)途径增加内皮细胞和神经元细胞中的钙浓度,并且这种效果是可逆的,而使用丙泊酚时,这种效果不可逆。多数静脉麻醉药对心肺的抑制程度都与单次给药的剂量和速度相关,血浆浓度靶控输注虽然起效缓慢,但麻醉诱导平稳。Sekiguchi等[20]分别使用TCI泵注瑞马唑仑和丙泊酚对中老年患者进行麻醉诱导,发现诱导期间的血流动力学(包括MAP、HR、CO和SV)均无显著差异。在临床工作中,相比持续输注诱导麻醉,医生更倾向于选择单次推注诱导,而瑞马唑仑匀速持续静脉输注或TCI诱导对老年患者血流动力学影响是否优于单次推注诱导尚未定论,值得进一步的临床实践验证。近期,有研究者将瑞马唑仑用于对循环稳定性要求高的心脏手术,其中不乏合并症复杂的老年患者,都取得了安全有效的结果。Nakanishi等[21]的一项前瞻性观察性研究中,65岁及以上重度主动脉瓣狭窄的患者行经导管或外科主动脉瓣置换术时,在适时给予加压药的条件下,联合使用瑞马唑仑和瑞芬太尼诱导过程平稳,且无严重不良事件发生。Tang等[22]的研究发现,瑞马唑仑用于心脏手术的麻醉诱导能更好地减少手术引起的血流动力学波动、手术应激反应以及麻醉对呼吸功能的影响,并且术后12 h的TNF-α、IL-6、皮质醇、肾上腺素、葡萄糖水平均低于丙泊酚组。Furuta等[23]报道了1例81岁严重主动脉瓣狭窄的女性患者在全乳房切除术中成功用瑞马唑仑诱导并维持全麻。结果表明,全麻使用瑞马唑仑可以保留患者的心排血量,避免引起进一步的心肌收缩性下降。瑞马唑仑作为一种软性药物,因其轻微的血流动力学干扰以及长时间输注无蓄积,有成为心血管麻醉领域的新兴镇静药的趋势。

5 瑞马唑仑对老年患者麻醉恢复质量的影响

加速康复外科(ERAS)的实施与麻醉管理密切联系,特别是准确的麻醉管理和药物选择,可以提高麻醉恢复质量,提高患者术后意识水平,减少麻醉相关并发症的发生。术后早期觉醒水平与术后精神错乱和术后认知功能相关[24],良好的麻醉唤醒水平可以预防术后精神紊乱,保护术后认知功能。Lohmer等[25]对老年受试者的意识丧失持续时间(LOC)、输液速度和拔管时间进行了分析,发现6 mg/(kg·h)输注瑞马唑仑,75岁的受试者比30岁的受试者的LOC快5～10 s,但高龄不影响拔管时间或产生足够镇静所需的稳态输注速率。此外一项纳入446例接受纤维支气管镜检查患者的随机、双盲、Ⅲ期试验结果显示,瑞马唑仑组患者恢复警觉和神经精神功能的时间较咪达唑仑组更短,该研究事后分析发现,老年患者(>65岁)使用瑞马唑仑后达到主要终点的比率与年轻患者一致(84%vs.77%),术毕到恢复完全警觉的平均时间差异也无统计学意义(7 minvs.6 min)[26]。这些可能验证了瑞马唑仑的药代动力学在老年患者与年轻患者之间无明显差异的观点。Li等[27]研究发现,瑞马唑仑与丙泊酚相比,患者自主呼吸恢复时间、睁眼时间、服从指令时间相似,但瑞马唑仑组拔管时间、定向恢复时间明显缩短。2种镇静药在短期手术的恢复时间和质量上无明显差异,而当全麻手术时间大于1 h时,瑞马唑仑组在术后5 min、20 min和30 min时的MOAA/S评分和拔管后15 min和30 min的Aldrete评分均高于丙泊酚组,瑞马唑仑恢复时间更短,恢复质量更高。李会新等[28]比较了瑞马唑仑和丙泊酚对目标导向血流动力学管理策略老年患者术后恢复质量的影响,瑞马唑仑组术中多巴胺和去甲肾上腺素的用量明显减少,乳酸浓度更低,术后3 d和30 d的恢复量表QoR-40评分更高,住院时间缩短。因其术后苏醒效果好,神经精神功能恢复快,住院时间短,不良反应少,瑞马唑仑更符合ERAS的理念。Song等[29]发现,在腹腔镜手术患者中,瑞马唑仑组术前和术后QoR-40评分的下降幅度小于丙泊酚组(26.99vs.32.90),并且很大程度上减少了术后恶心和呕吐(PONV)的发生。但同时有研究发现,瑞马唑仑麻醉时,PONV的发生率高于丙泊酚(35%vs.21%)[30]。基于目前研究,瑞马唑仑并没有增加PONV的风险,而丙泊酚抑制PONV的作用是明确的。在Mao等[31]的研究中,患者(平均年龄52岁)全麻使用瑞马唑仑的恢复质量在泌尿外科手术后1 d暂时下降,但在手术后3 d恢复到与丙泊酚麻醉大致相当的水平。尽管年龄和ASA级对瑞马唑仑麻醉拔管时间的影响小,但仍需进一步的临床数据了解瑞马唑仑全身麻醉对老年患者康复质量的影响。

6 瑞马唑仑对老年患者认知功能的影响

7 小结与展望