卵巢生长性畸胎瘤综合征诊治进展

王 楠,李立安

(1.解放军总医院第一医学中心妇产科,北京 100853;2.解放军医学院,北京 100853)

生长性畸胎瘤综合征(growing teratoma syndrome,GTS)为恶性生殖细胞肿瘤在手术、化疗等治疗过程中或治疗后出现的复发、转移等生物学行为,但与其他恶性肿瘤(复发)不同,其复发病灶均为成熟畸胎瘤成分,即发生了病理恶性程度逆转的一类疾病[1]。GTS多见于男性患者,在非精原细胞瘤患者中发病率约为1.9%～7.6%[2],在女性患者中少见,表现为卵巢生长性畸胎瘤综合征(ovarian growing teratoma syndrome,OGTS)[3]。由于该病的发病机制、临床表现及转归较为特殊,临床医生对其疾病特点往往认识不足,本文就OGTS的起源、发病机制、诊断治疗及预后做一综述,以期为相关临床工作提供参考建议。

1 OGTS的发现与认知过程

GTS相关疾病于1969年首次被发现,Smithers记录了5例睾丸恶性生殖细胞肿瘤患者,其转移病灶部位显示为良性成分[4]。1973年Willis[5]、1977年Merrin等[6]分别报道了类似情况;此期间GTS仍被视作与化疗相关的病理恶性程度逆转(chemotherapeutic-retroconversion)为同一类疾病。1982年安德森癌症中心(MD Anderson Institute)的Logothetis等提出了睾丸恶性生殖细胞肿瘤GTS的概念[7]。2000年André等[8]研究首次将3例OGTS病例及其预后与男性GTS区别后单独报道。Djordevic等[9]进一步描述了该疾病特点:病理恶性程度逆转发生于化(放)疗及手术后的复发病灶,且其临床经过也属良性,肿瘤亦可长时间保持稳定状态。赵景臣等[10]于1989年观察并报道了5例睾丸非精原细胞胚胎细胞瘤患者为生长性畸胎瘤综合征。期间均为散发个案报道,直至2009年由北京协和医院成宁海等[11]报道了该院1968至2004年间的22例OGTS病例资料,并对该病临床特点进行了详细总结。近年来临床医师对该病的认识逐步加深,OGTS的报道、发病率及其关注亦越来越多,其在女性未成熟畸胎瘤患者中发病率达20%[12]。

2 OGTS的发病机制

OGTS的确切病因及发病机制尚不清楚,尚未有证据显示单一遗传或环境因素与OGTS发生有关。查阅相关国内外文献资料,目前主要有四种假说:(1)对于恶性生殖细胞肿瘤患者,化疗可能选择性灭活肿瘤组织中的未成熟成分,继而随着病程迁延,对化疗不敏感的良性畸胎瘤成分则进一步生长而致病,这种理论被多数学者采纳[8]。(2)Merrin等[6]研究提出化疗使未成熟成分发生病理恶性程度逆转,即从恶性生殖细胞肿瘤发展为良性畸胎瘤。Hong等[13]研究通过小鼠肿瘤模型模拟其发病机制,实验中观察到恶性肿瘤成分中有良性组织镶嵌其中,结果支持这一假说。值得一提的是,常用于治疗女性恶性生殖细胞肿瘤的药物,如博来霉素、依托泊苷、顺铂、甲氨蝶呤、放线菌素D以及环磷酰胺等,目前尚无证据显示OGTS发病率增加与其中某一种或几种有相关性。(3)OGTS病理检查显示其中包括囊性及实性成分,有皮脂腺分泌物、牙齿、指甲和毛囊等成熟畸胎瘤特征;显微镜下观察在未分化的间充质梭形细胞背景下,存在软骨、伴纤毛呼吸道上皮、肠上皮及神经源性组织。Willis等[5]就此提出成熟性畸胎瘤可能由未成熟迁移发展而成的假说,但确切机制尚不清楚。(4)另有学者认为原发肿瘤在初次手术时未能完全切净,留存大体可见(包括未探查到的转移瘤)或仅镜下可见之微小病灶,因化疗无反应而持续存在导致OGTS。Zagame等[14]由此假说提出腹膜受累和神经外胚层肿瘤的存在是OGTS发生的重要危险因素。

3 OGTS的诊断与发病特点

鉴于OGTS的生物学行为特点,明确诊断需妇科、病理科、超声及影像科等多个科室,综合考虑患者既往病史,手术、化疗等治疗情况并结合病理学诊断共同完成。(1)卵巢未成熟畸胎瘤患者,经手术及规范化疗后,复发率低,其复发多与前次治疗不规范或病灶切除不净相关,且多发生在术后半年内[15]。如复查随访过程中发现复发且间隔≥1年者,则应考虑OGTS诊断可能。相关研究显示,OGTS诊断与初次治疗的中位时间间隔为18.5个月(6～78个月),多数个案研究报道OGTS发生于未成熟畸胎瘤发病1年或2年以后[11-12]。Caldas等[16]报道1例OGTS,距初次手术间隔时间为11年。(2)OGTS应与卵巢未成熟畸胎瘤复发鉴别,复发性卵巢未成熟畸胎瘤根据未成熟神经组织含量将肿瘤分为1～3级[17],而OGTS病理为分级G0的畸胎瘤成分,但与成熟畸胎瘤不同的是该病可发展为巨块型肿瘤,亦可表现为手术切除多年后多次复发、转移。成宁海等[11]报道的22例OGTS患者中7例为巨块型,且肿瘤呈多发、充满整个腹腔;6例为多次复发,距离初次手术间隔时间最长者为20年(第4次复发)。类似这种病理与临床表现的异质性情况应考虑OGTS诊断,并且对于OGTS患者长期随访、复查是必要的。(3)OGTS典型表现为血清学标志物(包括HCG、LDH、AFP等)处于正常或接近正常水平[18];若有持续升高的血清学标志物则提示可能存在活跃的未成熟成分,需排除原发部位恶性肿瘤复发或相关脏器恶性转移瘤可能,最常见为肝细胞癌,而OGTS患者在接受手术治疗后血清学标志物通常降至正常水平[19]。由于OGTS常累及盆腹腔多部位,通常采用CT(增强)检查来明确病灶部位、大小及与周围组织的毗邻关系。一些研究探讨了FDG-PET(Fluoro-deoxyglucose Positron Emission Tomography)扫描在OGTS患者中的诊断价值。Hariprasad等[20]通过对比PET影像与手术病理,结果显示PET检查尚无法区分OGTS与恶性复发病灶,但可用于远处转移病灶的筛查。(4)关于OGTS病灶累及范围,Djordjevic等[9]通过复习文献指出,大多数OGTS病灶局限于盆腔、腹腔及腹膜后。有病例系列研究记录OGTS发生纵隔转移(1/35);亦有研究中记录OGTS出现肺转移(1/22),但这些远处转移发生率极低[11-12]。文献报道,肝脏为最常见受累脏器,然而,由于OGTS均为成熟畸胎瘤成分,浸润性性生长程度较弱,病灶多未累及肝脏实质,因此专科医师手术切除肝脏转移病灶并不困难。(5)对于就诊时一般情况较差、病情恶化迅速者应警惕OGTS合并体细胞恶性肿瘤可能。前述研究中的22例OGTS病例中1例合并类癌、1例合并原始神经外胚叶肿瘤,病情恶化迅速,短期内死亡[11]。田陈等[21]报道的1例OGTS合并腹膜胶质瘤病患者,二次手术时将盆腹腔、膈肌复发病灶彻底切除后则获得良好预后(随访30个月未见复发)。笔者考虑此类情况与OGTS仍存在恶性潜能有关。

4 OGTS的治疗及预后

OGTS对放疗和化疗均不敏感,手术是主要治疗方法,采用外科手术切除病灶不仅可减轻肿瘤对周围组织压迫,还能通过病理组织学检查明确诊断,同时避免肿瘤进一步发展向恶性转化;手术方式可采用经腹或腹腔镜手术入路[1]。目前认为彻底切除病灶(含转移瘤)能降低复发风险,相关研究显示不完全切除手术后的复发风险高达50%～83%,而接受彻底切除手术患者复发率≤4%[8]。Wang等[12]报道的17例不完全切除OGTS患者中有10例复发1次或以上,而18例完全切除者中仅1例复发。Kataria等[22]研究认为,手术干预能降低OGTS中成熟畸胎瘤成分发展为恶性肿瘤风险;对于一些晚期或无法手术者,采用化疗使病灶体积缩小的程度有限,且停止相关治疗后病灶复发迅速。Mego等[23]研究尝试采用贝伐珠单抗对不可手术切除的OGTS患者进行干预,治疗期间肿瘤体积缩小明显,但随着治疗终止后肿瘤短期内出现进展。因此对于OGTS患者在初次诊治时,彻底的减瘤手术至关重要,残留病灶不仅是该病复发的高危因素,也会导致其向恶性转化。

OGTS通常发生于育龄期青年女性,治疗后生育能力的保存成为近年来关注热点。Tzortzatos等[24]首次报道了未成熟畸胎瘤以及OGTS治疗后成功妊娠案例,且该患者在原发疾病8年(完成生育)后未有复发迹象。Bentivegna等[25]研究中,38例OGTS患者中20例接受了保育手术,其中6例计划妊娠患者中4例自然受孕、1例通过辅助生殖技术助孕成功。我国人群的一项回顾性研究中,接受保育手术的27例OGTS患者中4例成功完成5次单胎妊娠,所有患者均随访5年以上,最长者随访122个月仍存活,该研究结论指出,保育手术并未显著增加OGTS患者复发风险,经有效治疗后,相关患者可选择试孕[12]。

需强调的是,OGTS仍有恶变风险,其恶变率约为3%～5%[8]。文献资料显示,OGTS可转化为肉瘤、腺癌、鳞癌、类癌或原始神经外胚层肿瘤,其发病特点多为晚期复发或恶性变[15]。肿瘤在长时间的静止后再次生长或出现转移瘤则应除外恶性转化可能,有研究记录1例OGTS患者在初次治疗后18年发现肝脏、腹膜及横膈出现转移瘤,手术病理证实为成熟畸胎瘤伴类癌成分[12]。推测手术未完整切除或被化疗抑制的残存畸胎瘤成分保存了一定程度的恶性倾向,亦更加证实了彻底的病灶切除对OGTS治疗的重要性。

综上所述,OGTS是一类罕发且生物学行为特殊的临床综合征,继发于女性恶性生殖细胞肿瘤,手术后病灶残留为其发病的高危因素,再次诊治时,彻底的减瘤手术仍是治疗的关键所在。推荐由多学科团队评估病情以及肿瘤转移情况,计划并实施手术,完全切除盆腹腔转移瘤,病理明确诊断后不建议实施后续化疗和(或)放疗。该病预后较好,建议长期随访,警惕恶性变可能;有生育需求者在综合评估及患者充分知晓病情后可行保育手术。