难治性膜性肾病患者肾组织IgG亚型以及临床特点分析

纪春阳，边学燕

特发性膜性肾病（IMN）是成人肾病综合征的常见病理类型，近年来发病率逐年升高，且呈年轻化趋势。2009年发现的M型磷脂酶A2受体（PLA2R）在IMN的研究中具有跨时代的意义[1]，PLA2R及其抗体可以作为IMN患者疾病鉴别诊断、病情监控和预测转归的新标志物[2-4]。KDIGO指南已明确将PLA2R抗体水平和变化趋势作为IMN危险分层以及指导免疫治疗的重要监测指标。但临床实践中发现部分难治性膜性肾病患者的临床特点不能单用PLA2R抗体滴度水平来预测。本研究分析宁波市第一医院收治的22例难治性膜性肾病患者的临床及病理特点，为临床精准化治疗提供依据，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年1-12月在本院肾活检诊断为膜性肾病，并根据治疗指南需要免疫抑制剂治疗的新发患者40例。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）肾活检前未进行糖皮质激素及其他免疫抑制剂治疗；（3）排除系统性红斑狼疮、乙肝相关性肾炎及肿瘤相关性肾炎等继发性膜性肾病；（4）根据指南需要起始免疫抑制剂治疗或经过半年保守治疗仍未缓解的患者。排除继发性膜性肾病可能性的IMN患者。本研究获得宁波市第一医院医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 研究方法 所有患者在入院时即行血清PLA2R抗体检测，根据膜性肾病治疗指南选取需要免疫抑制剂治疗，同时所有患者均给予能够耐受ARB类药物治疗。经过半年观察，所有患者再次行血清PLA2R抗体检测，并根据治疗效果分为缓解组（包括完全缓解及部分缓解）和未缓解组，观察未缓解患者临床以及病理特点。

1.3 疗效评价（1）完全缓解（CR）：尿蛋白尿＜0.3 g/d，血浆白蛋白＞35 g/L，水肿消失，肾功能稳定。（2）部分缓解（PR）：尿蛋白量0.3～3.5 g/d，血浆白蛋白＞30 g/d，水肿消失，肾功能稳定。（3）无效（NR）：尿蛋白＞3.5 g/d，血浆白蛋白＜30 g/L，伴水肿或肾功能恶化。

1.4 观察指标 收集入选患者行肾活检时的临床及实验室资料，包括患者肾穿后使用免疫抑制情况、化验指标、病理指标及缓解情况等。（1）基本资料：患者性别、肾活检时年龄、基础血压、体质量指数（BMI）；（2）肾脏病变评估：血清肌酐（Scr）、血浆白蛋白（Alb）、24 h尿蛋白（24 h UPro）、治疗前后血清PLA2R抗体滴度；（3）免疫指标：肾脏组织IgG亚型。肾脏活检组织部分于10%中性甲醛固定，在穿刺后1周内送广州金域行HE、PASM、PAS、Masson染色，直接免疫荧光法检测肾组织各IgG亚型沉积情况以及PLA2R沉积情况，半定量记录荧光强度，从阴性到最强，记录为0到4+。荧光强度≥1+定义为阳性，3+、4+定义为强阳性，保存记录结果。

1.5 统计方法 实验数据用SPSS 20.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较用t检验；计数资料比较采用2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

共纳入原发性膜性肾病40例，其中男28例，女12例；年龄25～84岁，平均（53.0±10.7）岁。经过半年观察按照标准符合未缓解（难治性膜性肾病）患者22例，缓解患者18例。在22例未缓解患者中，6例起始治疗方案为激素联合环磷酰胺，16例起始治疗为利妥昔单抗治疗。缓解患者14例为激素联合环磷酰胺，4例使用利妥昔单抗。

未缓解组患者男性占比高于缓解组，年龄大于缓解组，BMI＞25 kg/m2例数多于缓解组，肾活检组织IgG3阳性的患者多于缓解组（均P＜0.05）。两组高血压例数，24hUPro，Alb，Scr，肾小管萎缩程度，PLA2R、IgG1、IgG2、IgG4免疫荧光差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。两组治疗前后PLA2R抗体水平及治疗后血清PLA2R转阴例数差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表1 未缓解组与缓解组膜性肾病患者组间临床与病理指标比较

表2 未缓解组与缓解组血清PLA2R抗体水平及转阴率比较

未缓解组中1例IgG3阴性患者的肾脏病理提示合并中度肾小管-间质损伤。缓解组中1例IgG3阳性患者，肥胖合并高血压，在给予利妥昔单抗治疗的同时，给予4倍剂量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物，并予减肥，患者体质量下降20 kg左右，半年后蛋白尿降至1.0g/24h，膜性肾病部分缓解。

3 讨论

膜性肾病发病表现轻重不一，对治疗反应的差别较大，PLA2R抗体可以作为预测IMN进展和预后的指标。但在临床过程中发现部分膜性肾病患者对免疫抑制剂的敏感程度与PLA2R滴度水平并无关系。本研究发现缓解组与未缓解组治疗前PLA2R抗体水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）。在IMN患者肾活检标本中，PLA2R抗体以IgG4亚型为主，但有研究观察发现在疾病早期患者IgG亚型以IgG1沉积为主，伴补体经典途径起始因子Clq沉积，随病理分期进展Clq信号逐渐减弱，IgG4信号逐渐增强，这说明在IMN的病程演变过程中可能存在IgG型别的转换[5]。IgG亚型的沉积特点是否影响肾脏病变程度及预后尚不明确。2019年英国曼彻斯特大学的学者在Kidney Int上重点针对这些尚未解决的问题进行了综述，他们认为今后仍需通过对遗传因素以及T细胞和B细胞表位的进一步研究，来找出有疾病进展风险的IMN，从而制定优化的、有针对性的治疗策略。该研究同时指出IgG亚型以及PLA2R抗原表位特异性可能是预测难治性膜性肾病更特异性的指标[6]。本研究发现难治膜性肾病患者与免疫抑制剂敏感患者相比，肾组织IgG3亚型分布差异有统计学意义（P＜0.05），这提示IgG3可能在膜性肾病的疾病进展中发挥重要作用。

难治膜性肾病患者与免疫抑制剂敏感患者相比，无论从年龄，性别，体质量指数以及IgG3亚型分布差异均有统计学意义（均P＜0.05）。这提示新发膜性肾病患者除了根据指南启动免疫抑制剂治疗外，还应注意对于中老年男性及体质量指数偏高患者，尤其是肾活检免疫荧光IgG3阳性的患者可能免疫抑制剂治疗效果欠佳，需要早期足量的免疫抑制剂治疗。部分患者可加大ARB/血管紧张素转化酶抑制剂剂量，争取部分缓解，肥胖患者需尽量达到标准体质量，或在治疗过程中一种免疫抑制剂治疗方案效果不佳时，可尽早换用其他免疫抑制剂以争取达到部分或完全缓解。同时IgG3阳性患者对激素联合环磷酰胺和利妥昔单抗是否反应不同，两种免疫抑制剂方案是否对不同临床以及病理特点患者可以做到个体化治疗，仍需进一步研究。对于血清PLA2R抗体转阴的难治性膜性肾病患者，可能本研究观察时间不足，需继续观察其临床结局，同时下一步的研究中将进一步研究这部分患者的PLA2R的基因多态性，找出这部分难治性膜性肾病患者的基因型特点。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突