新型5-氨基异噻唑衍生物的合成

严映坤, 李 敏, 刘 敏, 曹镰义, 李文哲, 黄 敏, 张晓梅

(1.中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610041; 2.西华大学 理学院,四川 成都 610039; 3. 中国科学院大学,北京 100049)

异噻唑类化合物是一类重要的五元硫杂环化合物,由于具有1,2-位的两个电负性杂原子的独特性质,在药物化学和有机合成中得到了广泛的应用[1-3]。然而,与其他1,2-唑类化合物相比,异噻唑类化合物的方法构建一直被认为是一个巨大的挑战。在过去的十年里,异噻唑的合成和官能化取得了重大进展,使之通过前所未有的途径被广泛感兴趣的化学家所利用[4-6]。新的缩合方法开始不断得到发展,解决了不稳定的硫羟胺带来的挑战,另外通过交叉偶联和直接C—H活化的化学方法,使新的官能化策略得到了发展。最后,异噻唑类新型杂环结构的出现为构建多功能杂环骨架的研究打开了更加广阔的大门[7-14]。

此类杂环同时含有氮和硫杂原子的结构,决定了环本身具有富电子性质,易形成氢键、可与非金属离子以及π-π堆积配位产生静电和疏水作用等多种非共价键相互作用[15-18]。噻唑环多样的理化性质又决定了这类化合物在化学、药学、生物学和材料学等诸多领域具有广阔的应用前景[19-24],因此也受到了人们的广泛关注。在医药领域,噻唑及其衍生物具有多种生物和药理活性,如图1所示。含有异噻唑结构的化合物具有很好的生物活性,如抗菌、抗疟、抗癌、抗精神分裂、抗高血压、抗炎以及抗艾滋病病毒等[25-28]。

图1 具有生物活性的异噻唑衍生物

过去十年异噻唑的反应研究主要进展包括(图2):(1)开发新的缩合方法,克服使用不稳定硫羟胺的困难;(2)新的金属催化方法合成异噻唑的发展;(3)具有各种高活性官能团的官能化异噻唑的合成;(4)为异噻唑的合成开发一系列新的官能化策略,包括交叉偶联、程序化合成和直接C—H激活;(5)基于异噻唑环的新型杂环化合物的合成。尽管异噻唑的合成方法取得了一定的进展,但仍有一些挑战需要解决,如已经发现的合成路线面临着产物收率低,金属合成条件苛刻等一系列问题。

本文在已有的合成路线基础之上,设计开发了新的合成路线,以廉价易得的原料通过加成、环化和取代等一系列反应最终得到新型5-氨基异噻唑衍生物。该合成路线所涉及的原料廉价易得、合成方法简单便捷且副反应少。该方法为合成新型5-氨基异噻唑类衍生物提供了新的简单高效的方法(图3)。

图3 异噻唑类化合物的合成路线(以5a为例)

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker Avance-300型核磁共振仪(TMS为内标);Bruker FT-MS型高分辨质谱仪;Büchi B-545型熔点仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成(以化合物5a为例)

(1) 化合物2的合成

在20 mL四氢呋喃溶剂中加入乙腈(10.0 mmol)和化合物2(12.0 mmol),在室温下分批缓慢加入叔丁醇钾(2.5 mmol),反应完成后用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有机层,用水、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产物,粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体2。

(2) 化合物3的合成

在室温条件下将化合物2(20.0 mmol)与硫化氢钠(10.0 mmol)加入吡啶(12.0 mL)和DMF(3.0 mL)的混合溶剂中,然后缓慢加入三乙胺,反应温度升至90 ℃, TLC检测反应过程,反应完成后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有机层,用水、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产物,粗产物经柱层析分离纯化得到黄色固体3。

(3) 化合物4的合成

将化合物3(20.0 mmol)溶于甲醇(20.0 mL),室温下缓慢滴加过氧化氢溶液,TLC检测反应过程,反应结束后,将反应液倒入冰水中,有白色固体析出,用布氏漏斗抽滤后,滤饼经干燥、重结晶得化合物4。

(4) 化合物5a的合成

将化合物4(20.0 mmol)在冰浴条件下溶于干燥的THF(10.0 mL)中,然后加氢化钠,观察到连续气泡产生,当无气泡时缓慢加入溴乙烷,然后将反应温度升高至50 ℃, TLC检测反应过程,反应结束后,用乙酸乙酯(3×50.0 mL)萃取,合并有机层,依次用水、饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产物,粗产物经柱层析纯化得到化合物5a。

N-乙基-3-苯基5-氨基异噻唑(5a):黄色固体,75%(产率，下同),m.p.48.5～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.86(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.31(m, 3H), 6.54(s, 1H), 3.31～3.12(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.10, 165.64, 134.73, 134.12, 128.78, 127.99, 98.87, 42.60, 14.64; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}205.0794, found 205.0788。

N-乙基-3-(4-叔丁基苯基)-5-氨基异噻唑(5b):黄色固体,81%, m.p.55.7～56.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.43(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.63(s, 1H), 3.28～3.17(m, 2H), 1.34(s, 9H), 1.33～1.27(m, 3H);13C NMR(75.0 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.85, 151.84, 132.85, 126.30, 125.42, 98.88, 42.44, 34.64, 31.22, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H20N2SH+{[M+H]+}261.1420, found 261.1411。

N-乙基-3-(4-甲基苯基)-5-氨基异噻唑(5c):黄色固体,88%, m.p.54.4～55.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.2 Hz, 2H), 7.23(d,J=8.1 Hz, 2H), 6.53(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.33～3.14(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.60, 166.91, 138.67, 132.93, 129.19, 126.51, 98.87, 42.46, 21.26, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+}219.0950, found 219.0944。

N-乙基-3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基异噻唑(5d):黄色固体,78%, m.p.47.8～49.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94(d,J=8.7 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(s, 1H), 3.85(s, 3H), 3.29～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.54, 166.55, 160.09, 128.62, 127.95, 113.82, 98.60, 77.42, 77.00, 76.58, 55.27, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+} 235.0900, found 235.0908。

N-乙基-3-(4-氟苯基)-5-氨基异噻唑(5e):黄色固体,85%, m.p.61.4～62.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.88～7.80(m, 2H), 7.14～7.05(m, 2H), 6.49(s, 1H), 4.66(s, 1H), 3.28～3.19(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.92, 165.73, 163.12(J=247.6 Hz), 131.89(J=3.0 Hz), 128.41(J=9.17 Hz), 115.40(J=24.17 Hz), 98.72, 42.47, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(4-氯苯基)-5-氨基异噻唑(5f):黄色固体,84%, m.p.42.4～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.80(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.6 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.72～4.51(m, 1H), 3.37～3.14(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.54, 134.63, 134.02, 128.68, 127.89, 98.77, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+} 239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0407(35Cl), 241.0377(37Cl)。

N-乙基3-(4-溴苯基)-5-氨基异噻唑(5g):黄色固体,77%, m.p.55.3～56.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.75(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.54(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.51(s, 1H), 4.82～4.49(m, 1H), 3.43～3.06(m, 2H), 1.33(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.02, 165.58, 134.44, 131.64, 128.18, 122.95, 98.75, 42.51, 14.55; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9912(79Br), 284.9895(81Br)。

N-乙基-3-(4-碘苯基)-5氨基异噻唑(5h):黄色固体,81%, m.p.51.6～52.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.73(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.58(d,J=8.4 Hz, 2H), 6.49(s, 1H), 4.61(t,J=5.0 Hz, 1H), 3.22(dd,J=7.1 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.00, 165.67, 137.61, 134.98, 128.32, 98.70, 94.78, 42.50, 14.54; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9756。

N-乙基-3-(间甲苯基)-5-氨基异噻唑(5i):黄色固体,88%, m.p.58.1～59.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.72(s, 1H), 7.62(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.29(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.77～4.49(m, 1H), 3.29～3.11(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.65, 167.01, 138.14, 135.47, 129.52, 128.37, 127.25, 123.75, 99.04, 42.45, 21.39, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2SH+{[M+H]+} 219.0950, found 219.0941。

N-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-5-氨基异噻唑(5j):黄色固体,78%, m.p.47.1～48.3 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0903。

N-乙基-3-(3-氟苯基)-5-氨基异噻唑(5k):黄色固体,68%, m.p.49.3～50.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.62(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.57(dd,J=10.1 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.36(td,J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 7.04(td,J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.71(s, 1H), 3.33～3.07(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.05, 165.40, 162.9(J=243.8 Hz), 137.65(J=8.2 Hz), 129.99(J=8.2 Hz), 122.25(J=2.25 Hz), 115.53(J=21.5 Hz), 113.49(J=22.5 Hz), 98.90, 42.45, 14.46; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11FN2SH+{[M+H]+}223.0700, found 223.0707。

N-乙基3-(3-氯苯基)-5-氨基异噻唑(5l):黄色固体,84%, m.p.42.4 ～45.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.85(d,J=0.9 Hz, 1H), 7.72(dd,J=3.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.32(dd,J=3.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 6.50(s, 1H), 4.74～4.56(m, 1H), 3.23(qd,J=7.2 Hz, 5.6 Hz, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.06, 165.23, 137.20, 134.49, 129.77, 128.69, 126.76, 124.71, 98.87, 42.49, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11ClN2SH+{[M+H]+}239.0404(35Cl), 241.0374(37Cl), found 239.0409(35Cl), 241.0380(37Cl)。

N-乙基-3-(3-溴苯基)-5-氨基异噻唑(5m):黄色固体,88%, m.p.63.1～64.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.58(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.13(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9893(79Br), 284.9875(81Br)。

N-乙基-3-(3-碘苯基)-5-氨基异噻唑(5n):黄色固体,87%, m.p.48.6～49.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.01(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.77(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.47(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.26(d,J=15.7 Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.36～3.08(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.04, 165.09, 137.41, 131.61, 130.05, 129.65, 125.15, 122.67, 98.83, 42.47, 14.50; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11IN2SH+{[M+H]+}330.9760, found 330.9748。

N-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-5-氨基异噻唑(5o):黄色固体,76%, m.p.48.4～50.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.12(s, 1H), 8.03(d,J=7.7 Hz, 1H), 7.61(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.52(t,J=7.6 Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.70(s, 1H), 3.41～3.10(m, 2H), 1.32(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.27(s), 165.12, 136.15, 132.65, 131.55, 131.55, 130.91(J=64.7 Hz, 32.3 Hz), 129.77, 129.01, 125.88, 125.26(J=7.2 Hz, 3.5 Hz), 123.45(J=7.5 Hz, 3.7 Hz), 122.27, 98.79, 42.50, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H11F3N2SH+{[M+H]+}273.0668, found 273.0664。

N-乙基-3-(3-氟-5-甲基苯基)-5-氨基异噻唑(5p):黄色固体,68%, m.p.52.1～53.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.47(s, 1H), 7.32(d,J=9.9 Hz, 1H), 6.87(d,J=9.2 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 4.68(s, 1H), 3.28～3.15(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.88, 165.65, 162.95(J=243.00 Hz), 140.48(J=8.25 Hz), 137.12(J=8.25 Hz), 122.95(d,J=2.1 Hz), 116.20(J=21.00 Hz), 110.57(J=22.50 Hz), 98.91, 42.43, 21.34, 14.48; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H13FN2SH+{[M+H]+}237.0856, found 237.0864。

N-乙基-3-(2-溴苯基)-5-氨基异噻唑(5q):黄色固体,74%, m.p.61.4～62.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.67～7.54(m, 2H), 7.34(dd,J=10.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 7.21(td,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 4.66(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.34～3.04(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.97, 166.36, 137.50, 133.21, 131.27, 129.78, 127.28, 121.49, 102.69, 42.49, 14.52; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H11BrN2SH+{[M+H]+}282.9899(79Br), 284.9879(81Br), found 282.9868(79Br), 284.9877(81Br)。

N-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-5-氨基异噻唑(5r):黄色固体,72%, m.p.45.6～47.1 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.91(dd,J=7.7 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.41～7.29(m, 1H), 7.02(t,J=7.5 Hz, 1H), 6.96(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 4.55(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.44～2.89(m, 2H), 1.72(s, 1H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 173.91, 164.30, 156.49, 130.19, 129.88, 125.17, 120.82, 111.32, 103.20, 55.56, 42.47, 14.59; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C12H14N2OSH+{[M+H]+}235.0900, found 235.0910。

N-乙基-3-(呋喃-2-基)-5-氨基异噻唑(5s):黄色固体,75%, m.p.51.5～52.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.38(dd,J=3.6 Hz, 0.5 Hz, 1H), 7.33(d,J=5.1 Hz, 1H), 7.05(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 4.58(s, 1H), 3.34～3.05(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.75, 161.45, 140.12, 127.58, 126.57, 125.25, 98.60, 42.67, 14.73; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2OSH+{[M+H]+}195.0587, found 195.0578。

N-乙基-3-(噻吩-2-基)-5-氨基异噻唑(5t):黄色固体, 78%, m.p.58.3～59.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.37(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.31(d,J=5.0 Hz, 1H), 7.04(dd,J=4.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.58(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.18～3.27(m, 2H), 1.30(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.55, 161.25, 139.90, 127.39, 126.37, 125.05, 98.40, 42.47, 14.53; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C9H10N2S2H+{[M+H]+}211.0358, found 211.0368。

N-乙基-3-(萘-1-基)-5-氨基异噻唑(5u):黄色固体,81%, m.p.69.3～70.8 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.29(s, 1H), 8.04(dd,J=8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91～7.79(m, 3H), 7.48(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 4.67(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.41～2.98(m, 2H), 1.28(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.78, 166.72, 133.46, 133.26, 132.89, 128.50, 128.17, 127.65, 126.35, 126.24, 125.85, 124.46, 99.07, 77.44, 77.02, 76.60, 42.46, 14.51; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0944。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基异噻唑(5v):黄色固体,84%, m.p.78.1～79.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.30(s, 1H), 8.05(dd,J=8.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.92～7.80(m, 3H), 7.49(dd,J=6.1 Hz, 3.3 Hz, 2H), 6.66(s, 1H), 4.68(t,J=5.6 Hz, 1H), 3.42～2.99(m, 2H), 1.29(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.76, 166.70, 133.44, 133.24, 132.87, 128.48, 128.15, 127.63, 126.33, 126.22, 125.83, 124.44, 99.05, 42.44, 14.49; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C15H14N2SH+{[M+H]+}255.0950, found 255.0935。

N-乙基-3-(萘-2-基)-5-氨基异噻唑(5w):黄色固体,87%, m.p.56.3～57.2 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.39(d,J=1.5 Hz, 1H), 7.34(dd,J=8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 6.83(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 5.99(s, 2H), 4.70～4.41(m, 1H), 3.32～3.14(m, 2H), 1.31(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 174.58, 166.29, 148.08, 147.88, 130.21, 120.73, 108.16, 107.10, 101.17, 98.70, 42.46, 14.56; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C11H12N2SH+{[M+H]+}249.0692, found 249.0688。

N-甲基-3-苯基-5-氨基异噻唑(5x):黄色固体,88%, m.p.54.2～55.9 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.87(dd,J=8.1 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.45～7.33(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.56(s, 1H), 4.59(s, 1H), 2.98(d,J=5.1 Hz, 3H);13C NMR(75 MHz, CDCl3)δ: 175.94, 166.95, 135.60, 128.78, 128.52, 126.64, 98.90, 33.94; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C10H10N2SH+{[M+H]+}191.0637, found 191.0632。

在合成化合物5的过程中,第一步首先筛选了氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾等一系列碱性催化剂,结果发现,当在室温条件下,使用叔丁醇钾作为催化剂、四氢呋喃作为溶剂时,反应效果最佳,体系不仅能够反应完全,而且反应基本能在1 h完成,极大地提高了反应的效率;第二步反应在未加入三乙胺的情况下,反应进行得很缓慢并且产物的收率很低,当加入三乙胺之后,反应的收率得到了很大的提高;第三步反应采用甲醇作为溶剂,过氧化氢作为氧化试剂,反应效果较好,后处理简单,得到的固体产物可以直接用于下一步反应；第四步反应为对异噻唑5-位氨基进行取代反应,结果发现,反应均能够以中等至优良的收率得到目标化合物。

本文在温和的条件下利用苯甲腈与乙腈为起始原料,经4步反应合成了一系列新型5-氨基异噻唑衍生物,该合成方法不仅为合成异噻唑开发了新的路线,并在较大程度上提高了反应的产率。通过对不同取代基的底物进行考察,发现该合成方法均具有很好的普适性。该合成路线所涉及的原料廉价易得、合成方法简单便捷且副反应少。该方法为合成新型5-氨基异噻唑类衍生物提供了新的简单高效的方法。