地黄饮子治疗肾虚血瘀型血管性痴呆的临床研究

胡长春，秦合伟，姬令山，赵平丽

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是脑血管病变引起的脑损害所致的痴呆，以记忆减退、认知功能和执行能力障碍为主要表现的一类中枢退行性疾病，是仅次于阿尔茨海默病的第二位常见的痴呆类型[1]。研究发现[2]，血管性痴呆发病机制与脑缺血后钙超载、脑组织酸中毒、炎症反应和相关凋亡通路的激活等有关，西医药治疗血管性痴呆的临床疗效欠佳，而中医药治疗血管性痴呆取得了较好的疗效，中医药在临床应用中不断体现出优势。研究发现地黄饮子能够改善患者的认知能力和动物模型的行为学能力，但其具体作用机制尚未完全阐明[3-7]。基于此，本研究采用地黄饮子治疗血管性痴呆，观察地黄饮子对血管性痴呆患者认知功能的影响及可能的作用机制。具体研究结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 本研究采用多中心随机对照试验设计，以2019年2月至2022年2月驻马店市中医院和河南省中医院收治的100例血管性痴呆患者为研究对象，按随机数字表将患者分为两组，观察组和对照组各50例。观察组男25例，女25例；年龄50～73岁，平均年龄(67.83±8.03)岁；受教育程度：初中以上21例，初中13例，小学16例；平均病程(5.01±0.66)个月。对照组男26例，女24例；年龄52～74岁，平均年龄(66.99±9.77)岁；受教育程度：初中以上23例，初中14例，小学13例；平均病程(4.98±0.61)个月。两组患者基本资料方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《神经病学》[8](DSM-Ⅳ)和《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(十一)：非阿尔茨海默病痴呆的治疗》[9]中血管性痴呆相关诊断标准，存在以下多方面认知缺陷：①记忆缺损。②a失语，b失用，c失认，d执行管理能力减弱，以上至少出现一项；①与②中任一认知缺陷导致患者的社交能力或职业减退；存在可能导致认知障碍的病因学证据：如局灶神经功能缺损症状或体征，或有提示脑血管疾病的影像学依据。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]和1997年田金洲等制订的血管性痴呆中医辨证量表(SDSVD)[11]对呆病-肾虚血瘀证的规定，主症为智能减退；次症：神情呆滞，头晕耳鸣，腰酸膝软，喜怒无常，咽干目涩，脘闷纳呆，失眠多梦；舌脉：舌质黯淡，舌苔白腻，脉沉细[12]。

1.3 选取标准 纳入标准：符合西医血管性痴呆诊断标准和中医呆病-肾精亏虚兼痰瘀阻络证(肾虚血瘀证) 的诊断标准；参照临床痴呆评定量表(clinical dementia rating，CDR)进行分级诊断为轻度痴呆(CDR＝1.0)、中度痴呆(CDR＝2.0)；蒙特利尔认知评估量表(MoCA)＜26分(教育年限＜12年加1分)；中医证候积分≥7分；性别不限，年龄范围在50～79岁，病程3～12个月；脑卒中后6个月内发病者，且病情基本稳定；研究遵照赫尔辛基宣言及《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》，经医院伦理委员会审查通过(TCM20190189)，患者签署知情同意书。排除标准：阿尔茨海默病和其他类型的痴呆；有精神类疾患病史；既往有其他脑部疾病引起认知障碍的病史；各种原因不能接受中药治疗者。

1.4 治疗方法 对照组：给予吡拉西坦片(东北制药集团股份有限公司，0.4 g/片，批号20181102、20190602、20201202)，1.6 g/次，3次/d，连续治疗12周。观察组：采用地黄饮子治疗。地黄饮子组方[12]：熟地黄15 g、肉苁蓉12 g、山茱萸12 g、肉桂10 g、巴戟天12 g、五味子15 g、制附子12 g、茯苓12 g、麦冬15 g、石斛12 g、石菖蒲15 g、远志12 g、薄荷9 g、生姜10 g、大枣5 g。以水浓煎，去渣取汁，每次煎取200 mL，煎2次，早晚各一次温服，共治疗12周。

1.5 观察指标 ①认知功能评定：采用简明精神状态量表(MMSE)[13]、MoCA[14]评价认知功能；采用改良Barthel指数计分法[15]评价日常生活能力。②认知功能相关递质水平检测：采用酶联免疫法检测静脉血降钙素原基因肽(CGRP) 与5-羟色胺(5-HT)水平。③神经元凋亡相关因子水平检测：采用RT-PCR法检测静脉血B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)、BCL-2相关X蛋白(Bax)、半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-3神经元凋亡相关因子的表达水平[16]。

1.6 临床疗效评价 参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[17-18]，以MMSE量表评分为参考指标，以百分率的变化来表示病情的变化。疗效指数＝(治疗后评分- 治疗前评分)/治疗前评分×100%。显效：疗效指数≥20%；有效：疗效指数≥12%且＜20%；无效：疗效指数＜12%。总有效率＝(显效+有效)例数/总例数×100%。

1.7 统计学方法 采用SPSS 18.0对数据进行统计学分析，计数资料以率[n(%)]表示，采用卡方检验，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者MMSE、MoCA和Barthel指数评分比较 治疗前，两组MMSE、MoCA和Barthel指数评分比较差异无统计学意义(P均＞0.05)；治疗后，两 组MMSE、MoCA 和Barthel 指 数 评 分 均 较 治 疗前明显升高(P均＜0.05)，且观察组MMSE、MoCA和Barthel指数评分明显高于对照组(P均＜0.05)，见表1。

表1 两组患者MMSE、MoCA和Barthel评分比较(±s) 单位：分

表1 两组患者MMSE、MoCA和Barthel评分比较(±s) 单位：分

注：MoCA＝蒙特利尔认知评估量表，MMSE＝简明精神状态量表；与治疗前比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

组别 例数 MoCA MMSE治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 14.59±4.17 27.48±5.11*▲ 17.03±5.12 29.08±3.86*▲ 34.67±5.57 75.56±10.05*▲对照组 50 15.01±5.09 21.01±4.15* 16.96±3.68 22.17±4.24* 34.49±7.03 56.86±8.03*t值 0.319 12.533 0.226 13.678 0.224 13.685 P值 0.766 ＜0.001 0.822 ＜0.001 0.827 ＜0.001 Barthel指数

2.2 两组患者CGRP、5-HT水平比较 治疗前，两组患者血清认知相关递质CGRP、5-HT水平比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组患者血清认知相关递质CGRP、5-HT水平明显高于治疗前(P均＜0.05)，且观察组血清认知相关递质CGRP、5-HT水平明显高于对照组(P均＜0.05)，见表2。

表2 两组患者CGRP、5-HT水平比较(±s) 单位：pg/mL

表2 两组患者CGRP、5-HT水平比较(±s) 单位：pg/mL

注：CGRP＝降钙素原基因肽，5-HT＝5- 羟色胺；与治疗前比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

组别 例数 CGRP 5-HT治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 88.92±16.91 123.67±29.78*▲ 127.09±31.08 167.45±24.17*▲对照组 50 88.83±19.88 99.13±15.66* 126.98±34.59 136.88±33.66*t值 0.733 20.223 0.587 19.325 P值 0.471 ＜0.001 0.478 ＜0.001

2.3 两组患者BCL-2、Bax和Caspase-3 水平比较

治疗前，两组患者BCL-2、Bax和Caspase-3等神经元凋亡相关因子水平比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。治疗后，两组患者神经元凋亡相关因子BCL-2水平明显高于治疗前(P＜0.05)，且观察组BCL-2水平明显高于对照组(P＜0.05)；治疗后，两组患者Bax、Caspase-3水平明显低于治疗前(P均＜0.05)，且观察组Bax、Caspase-3水平明显低于对照组(P均＜0.05)，见表3。

表3 两组患者BCL-2、Bax和Caspase-3水平比较(±s)

表3 两组患者BCL-2、Bax和Caspase-3水平比较(±s)

注：BCL-2＝B细胞淋巴瘤-2，Bax＝BCL-2相关X蛋白，Caspase-3＝半胱氨酸蛋白酶-3；与治疗前比较，*P＜0.05；治疗后与对照组比较，▲P＜0.05。

组别 例数 BCL-2 Bax治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 50 0.28±0.07 0.86±0.11*▲ 1.05±0.03 0.32±0.06*▲ 1.56±0.31 0.61±0.11*▲对照组 50 0.27±0.06 0.58±0.09* 1.07±0.04 0.58±0.08* 1.53±0.21 0.87±0.10*t值 0.333 12.567 0.215 13.619 0.246 13.677 P值 0.715 ＜0.001 0.803 ＜0.001 0.822 ＜0.001 Caspase-3

2.4 两组患者临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率98.00%明显高于对照组78.00%(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

血管性痴呆是由脑血管疾病所导致的以记忆、认知和行为等高级脑功能障碍为主要表现的一种痴呆亚型，具有一定的可治疗性和预防性，作为唯一可以防治的痴呆，越来越多的学者对血管性痴呆进行深层次的研究，临床治疗血管性痴呆尚无特效药物，血管性痴呆治疗目前主要给予钙拮抗剂、兴奋性氨基酸受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、神经营养因子、改善脑代谢等药物，但通过单一靶点药物治疗往往难以达到预期效果[19]。

新近研究发现，血管性痴呆的发生发展与认知功能相关递质CGRP和5-HT密切有关；CGRP为内源性活性神经肽，能够扩张血管，开放侧支循环，提高脑灌注血流量，减轻脑组织缺血缺氧，血清CGRP水平与脑梗死认知功能障碍预后有密切关系；5-HT是一种单胺能神经递质，参与记忆功能的形成与保持，可影响患者精神状态和高级脑功能[20-21]。动物实验研究也发现，血管性痴呆的发生发展与神经元凋亡相关因子BCL-2、Bax、Caspase-3有关，BCL-2可抑制病理相关靶细胞凋亡，Bax可激活Caspase-3，促进细胞凋亡[17]。

血管性痴呆属中医学中“呆病”“癫证”“善忘”“健忘”等范畴，病位在脑，但从脏腑辨证来说病位在肾，肾为先天之本，肾藏精，精生髓，肾精充足则脑髓充足，肾精亏虚是本病发生的基础，其病因病机简单地总结为髓海不足、脾虚导致气血亏虚、精髓失充，进而出现脑失濡养、心神失养、津停痰生、瘀血内阻、痰瘀蒙窍等病机，治疗当以益肾填精为主、佐以化痰通窍为法，标本兼顾[4]。中药药源广泛、使用安全、经济实惠，在治疗血管性痴呆方面独具优势。本研究采用地黄饮子治疗血管性痴呆，观察地黄饮子对血管性痴呆患者记忆行为学、血清认知相关递质和神经元凋亡相关分子表达的影响。地黄饮子方出自《圣济总录》，方中熟地黄、山茱萸补肾益精；肉苁蓉、巴戟天温壮肾阳，四药合用，可治下元虚衰之本，共为君药；肉桂、制附子(黑顺片)温养下元、摄纳浮阳，可引火归元；麦冬、石斛滋阴养胃；五味子滋阴敛液，配伍山茱萸可固肾涩精，配伍肉桂可接纳浮阳；五药合用，共为臣药，可助君药起到温阳、补肾、滋阴之功。茯苓、石菖蒲、远志共为佐药，具有化痰开窍之功；薄荷、生姜、大枣调和诸药，功兼佐使，诸药合用，阴阳并补，标本兼顾，共奏补肾填精、开窍化痰之功[12]。研究结果发现，地黄饮子能够明显改善血管性痴呆患者的认知功能和日常生活能力，并能够提高血清认知相关递质CGRP、5-HT水平，降低BCL-2、Bax和Caspase-3等神经元凋亡相关因子水平，发挥了中医药多途径多靶点起效的优势。但本研究也存在临床研究样本量小、对远期疗效临床观察研究不足的缺点。