中医辨证运用重肝汤剂结合组合型人工肝对早期肝衰竭患者细胞因子水平及转归的影响*

刘艳丽 李 静△ 李沧友 马文霞 杨小明

1.沧州市第三医院供应科 (河北 沧州，061000) 2.沧州市中西医结合医院肝病二科

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种在慢性肝病基础上，由乙型肝炎病毒等多种诱因所致的急性肝功能损伤，通常会导致单个或多个器官衰竭，具有起病急、进展迅速、治疗难度大及病死率高等显著特点[1，2]。据数据调查显示，ACLF现已成为我国肝衰竭最主要的类型，同时也是肝硬化、慢性肝病患者常见的并发症[3]。迄今为止，临床上针对此类疾病的治疗手段主要包括内科综合治疗、肝移植及人工肝治疗等，病情一旦恶化至晚期，患者的病死风险将显著提升。目前尚无特效药物可有效治疗肝衰竭，经济条件尚可的患者可选择人工肝和肝移植术进行治疗，其中人工肝血浆置换(PE)模式或PE联合滤过治疗对血浆需求量较大，且临床疗效并不确切，对疾病预后的改善效果并不显著，在肝衰竭患者中的应用较为局限[4]。肝移植手术因肝源匮乏、价格昂贵等缺点在临床的应用较为局限。双重血浆分子吸附(DPMAS)指的是一种利用血浆分离器持续分离血浆，使分离后的血浆进入特异性胆红素吸附器和树脂吸附器进行吸附，而后再通过静脉通路返回人体内的模式。两种吸附剂联合应用可在治疗过程中最大程度地吸附炎性递质、细胞因子、内毒素、TBil，同时活化补体，可显著提高早期肝衰竭患者的救治水平。大量临床证据显示，中医药对ACLF的防治效果较好，可显著增强肝脏免疫功能，可有效调节细胞因子水平，改善肝衰竭患者的预后[5,6]。本研究以我院于2019年5月至2021年5月收治120例乙型肝炎慢加急性/亚急性肝衰竭并接受人工肝治疗的早期肝衰竭为研究对象，中医辨证运用重肝汤剂进行中西医联合治疗，旨在为此类患者的临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2019年 5月至2021年5月我院收治的乙型肝炎慢加急性/亚急性肝衰竭并接受人工肝治疗的早期肝衰竭120例，经随机数字表法分为两组，研究组患者60例，男40例，女20例，年龄23～69岁，平均(46.27±8.73)岁；对照组患者60例，男49例，女11例，年龄24～71岁，平均(47.28±9.23)岁。两组患者的性别、年龄、治疗前肝功能指标、细胞因子水平及MELD评分等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知晓该研究方案且签署知情同意书，该方案通过我院伦理委员会的批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①入组患者均明确诊断为早期肝衰竭患者，诊断标准参照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》中相关标准；②无活动性出血或出血稳定超过7 d；③未合并慢性肾脏疾病；④无家族遗传性肝病史；⑤临床资料完整，依从性良好。排除标准：①合并精神障碍者；②合并恶性肿瘤者；③合并严重心血管疾病者；④合并其他肝炎病毒或HIV感染、药物性肝病、酒精性肝病及自身免疫性肝病者；⑤拒绝配合者。

1.3 研究方法 所有研究对象均接受护肝药物退黄降酶对症治疗、能量支持及核苷类药物抗病毒治疗等常规内科综合治疗。对照组患者为单纯PE，应用WLFHY-500伟力血液净化装置进行治疗，首次治疗留置静脉单针双腔导管[巴德医疗科技(上海)有限公司，11.5 cm×13.5 cm]。PE模式：采用WLFHY-500伟力血液净化装置，置换血浆量为2 200～2 800 ml，血流速度为90～120 ml/min，血浆分离速度25～28 ml/min，补充同等量的新鲜冰冻血浆，持续治疗约2.5 h。对照组平均每人治疗2～5(3.51±0.89)次。治疗前给予地塞米松5 mg，葡萄糖酸钙1 g预防血浆过敏，并根据患者的凝血功能调整体外肝素剂量进行抗凝治疗，密切监测患者的生命体征及病情变化。

研究组患者予以重肝汤剂联合组合型人工肝，即半量PE联合DPMAS。本组组合型人工肝治疗次数为平均每人治疗2～5(3.46±1.03)次。收集患者入院时症状评分和舌苔、舌质、舌象等中医证候信息，通过聚类分析将其疾病症候特点进行归纳。DPMAS模式：先将血浆分离器与阴离子胆红素吸附柱(珠海健帆，BS330)及HA 树脂血液灌流器(珠海健帆，HA330-Ⅱ)串联，后进行血浆吸附，血浆治疗量为6 L，同时利用血泵回收吸附柱中的血浆，留下血浆分离器继续进行PE，置换量1 000～1 500 ml，补充液为同等量新鲜冰冻血浆，治疗时间≥3 h。该组患者共治疗192例次，平均3.2例次。再结合患者临床症状，根据中药的辨证施治，给予治疗组患者重肝汤剂1～3号治疗。①肝胆湿热证。临床症状表现为口干、苦，纳呆，恶心，脘腹痞满，身目俱黄，大便秘结，小便黄赤，周身乏力，舌红苔黄腻，脉弦滑数。以清热利湿为治则，应用重肝汤剂1号龙胆泻肝汤加减治疗，方药组成如下：甘草6 g，龙胆草、黄芩、栀子、泽泻、柴胡各12 g，当归、车前子各15 g，金钱草18 g，赤芍30 g，茵陈36 g。②脾虚血瘀，水湿内停证。临床症状表现为纳呆，腹胀，下肢水肿，四肢乏力，面色晦暗，血痣，手掌赤痕，舌暗淡胖，苔腻，脉弦滑或涩。以益气健脾，活血软坚，祛湿利水为治则，应用重肝汤剂2号四君子汤加五苓散加减治疗，组方如下：莪术、桂枝各9 g，西洋参、山药各12 g，白术、当归、鳖甲、白芍、泽泻、车前子各15 g，黄芪18 g，大腹皮24 g，茵陈、茯苓、茵陈各30 g。③肝胃不和，胃失和降证。临床症状表现腹胀痞满，胸闷，胁肋胀满不舒，纳差，乏力，胃脘痛，嗳气，肠鸣便溏，舌淡红苔薄白，脉弦。以疏肝理气，健脾和胃，除满消积为基本治则，使用重肝汤剂3号柴胡舒肝散加减治疗。方药组成如下：砂仁5 g，甘草、沉香各6 g，藿香、桂枝、佩兰各9 g，柴胡、枳壳、白术、莱菔子、清半夏各12 g，党参、郁金、香附、炒鸡内金、佛手、白芍各15 g，丹参18 g，茯苓24 g。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评价 以治疗12周为时间节点，分析患者的近期疗效，疗效评价标准参考文献[7]。治愈：临床症状消失，肝功能指标及细胞因子水平恢复至正常水平；显效：临床症状显著缓解，TBil、AST及ALT降幅>50%，稳定时间>2周，波动不明显者；有效：临床症状有所改善，TBil、ALT、AST水平降幅>25%，稳定时间不少于2周，无显著波动者；无效：临床症状无改善，病情加重甚至死亡。

1.4.2 肝功能指标、INR值及细胞因子检测 分别于患者治疗前及治疗3 d后次日清晨采集其空腹肘静脉血，采用全AU5800自动生化仪(美国Beckman公司)检测TBil、肌酐(Cr)及总胆汁酸(TBA)等指标；国际标准化比值(INR)应用日本SYsmex公司生产的CS5100全自动凝血仪进行分析；采用酶联免疫法(ELISA法)检测IL-6、IL-8及TNF-α等炎症细胞因子水平。试剂盒均购自美国R&D公司，严格按照说明书的标准进行操作，控制批内差异<10%，批间差异<15%

1.4.3 MELD评分 Kama改良公式[10]：R=3.8×In[TBil(mg/dl)]+11.2×In(INR)+9.6 In[Cr(mg/dl)]+6.4×(病因：酒精性或胆汁性为0，其他为1)。

1.5 不良反应率及治疗3、6个月存活率 对所有患者进行为期1年的跟踪随访，统计两组患者治疗期间的不良反应发生情况及存活率。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较 研究组60例患者中，显效32例，有效26例，无效2例，治疗有效率为95.83%；对照组60例患者中，显效28例，有效23例，无效9例，治疗有效率为81.25%，两组患者总有效率差异有统计学意义(χ2=4.094，P<0.05)。

2.2 两组患者肝功能及INR比较 治疗前，两组患者的肝功能指标及INR之间对比无显著差异(P>0.05)；治疗3 d后，两组患者的TBil、Cr、TBA及INR均显著下降，研究组改善程度显著优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者肝功能指标及INR比较

2.3 两组患者细胞因子水平及MELD评分比较 治疗前，两组患者的各项细胞因子水平及MELD评分均差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3 d后，两组患者的TNF-α、IL-6、IL-8水平及MELD评分均降低(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者的细胞因子水平及MELD评分比较

2.4 两组患者不良反应发生率比较 研究组60例患者中，发生皮疹过敏2例，低血压1例，心慌胸闷1例，不良反应发生率为6.67%；对照组60例患者中，发生皮疹过敏7例，低血压1例，心慌胸闷4例，不良反应发生率为20.00%，两组患者不良反应率差异有统计学意义(χ2=4.615，P<0.05)。

2.5 两组患者存活率比较 研究组患者3、6个月存活率分别为85.00%和63.33%，均显著高于对照组70.00%、45.00%，差异有统计学意义(χ2=15.865，7.673，P<0.05)。

3 讨论

肝衰竭的发病原因较多，如肝炎病毒、巨细胞病毒和人类疱疹病毒等，此外，还包括一些化学药物以及酒精、化学制剂等其他对肝脏具有毒性作用的物质等[9]。在我国，慢性乙型病毒性肝炎是导致ACLF发生的主要原因。随着研究的深入，现已明确ACLF有两个显著的病理生理特点，即易受感染及过度的全身炎症反应[10]。易受感染的关键在于机体免疫瘫痪，全身炎症反应则可能与免疫抑制细胞水平降低相关。目前学术界关于ACLF发病机制认可度较高的是学者高志良提出的“三重打击学说”[11]，其核心为免疫炎症损伤，包括缺血缺氧性损伤、内毒素血症和免疫炎症损伤。迄今为止，针对ACLF的西医治疗方式仍以内科综合治疗、肝移植及人工肝治疗为主。

人工肝是一种借助体外的机械、生物和理化装置来清除肝脏中的各类有害物质的同时补充机体所需营养物质的治疗手段，可短暂作为衰竭肝脏的替代物来辅助改善肝脏内环境，为患者肝功能恢复和等待肝移植争取时间[12]。《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议(更新)要点》[13]中指出，人工肝仅为一个过渡性治疗，旨在为等待肝移植肝源的患者改善肝功能，延缓病情的进展，并无法有效改善ACLF患者的预后。原位肝移植是彻底治疗ACLF患者的唯一方式，但由于器官资源紧缺，且并发症发生率较高，治疗成本较高，临床应用限制较大。近些年来，我国现代中医药在综合治疗肝衰竭方面已取得了较大的进展，大量循证医学及临床证据显示，中医药可有效改善肝衰竭患者的临床症状、凝血功能及肝功能等多项生理指标，且可显著降低此类患者的病死率，较大程度上弥补了西药治疗该病的不足之处[14]。

我国传统医学将ACLF患者“身目尿黄”这一典型表现归属中医学中“肝瘟”“黄疸”“急黄”等范畴。张仲景《金匮要略》中指出黄疸病机在于以湿为患。另有学者指出“寒湿”“湿热”“正虚”及“瘀血”是导致黄疸发生的主要病因，其主要病机在于肝胆疏泄失职，湿邪是黄疸的主要致病因素。毛德文教授[15]提出“毒邪病因”学说，认为毒是贯穿疾病始终的主要致病因素，痰、瘀是病变根源，基本治则在于解毒、祛痰、化瘀，现已被证实具有较好的临床疗效，可有效改善患者预后，提高救治率。综合归纳各医学家对肝衰竭的主张和认识，可将肝衰竭的病因病机归纳为“湿”“毒”“瘀”“热”“痰”“虚”，治疗应以利湿、解毒、化瘀、清热、祛痰、补虚为主。韩志毅等[16]给予HBV-ACLF湿热证患者凉血解毒化瘀法联合西医内科综合治疗，结果显示，中药介入患者免疫细胞水平上升，可显著改善ACLF患者的免疫功能，促进肝脏修复再生。徒康宛[17]的研究显示，运用活血化瘀、清热解毒、益气养阴法可有效消退患者黄疸，降低患者体内内毒素水平，促进凝血功能改善。一项关于湿热瘀黄证的慢加急性肝衰竭临床研究指出活血化瘀法可有效改善肝衰竭肝组织缺血缺氧损伤，促进肝脏微循环恢复[18]。本文基于中医辨证施治理论，对不同证型的早期肝衰竭患者运用不同组方重肝汤剂结合组合型人工肝进行治疗，结果显示，经治疗后，研究组TBil、Cr、TBA及INR下降幅度明显大于对照组，且TNF-α、IL-6、IL-8水平及MELD评分均较对照组明显偏低。进一步分析两组患者的治疗有效率、不良反应发生率及存活率，结果显示，研究组患者治疗有效率为95.83%，显著高于对照组的81.25%。研究组患者3、6个月存活率分别为85.00%和63.33%，均显著高于对照组的70.00%、45.00%。研究组患者不良反应发生率为6.67%，显著低于对照组的20.00%。以上数据均表明中医辨证运用重肝汤剂结合组合型人工肝治疗可有效调节早期肝衰竭患者细胞因子水平，促进肝功能恢复，可有效提高此类患者的治疗有效率和存活率，且不良反应较少。分析其原因在于一方面本研究根据患者进行对症施治，根据不同致病病因灵活运用的不同重肝方剂进行辅助治疗。如黄芩、人参等中药材具有补虚扶正、增强免疫功能之效；鱼腥草、黄连、穿心莲等药材可提高吞噬细胞功能；赤芍、牡丹皮等可抑制免疫功能等。另一方面，本研究中纳入的肝衰竭患者均处于疾病早期，肝脏合成和再生能力表达尚可，是最佳的救治时机，在此阶段采取中西医结合治疗干预可发挥最佳治疗效果。

综上所述，中医辨证运用重肝汤剂结合组合型人工肝对早期肝衰竭患者的临床疗效显著，可有效促进患者肝功能的恢复，调节细胞因子水平，提高患者的存活率，且安全性较好。临床上运用中医药治疗肝衰竭时，应充分结合患者证型、病情及生化指标等因素给予适宜的中药配伍，使临床疗效最大化。受样本量及单中心研究限制，本研究结果有待进一步多中心临床试验证实。