槐耳颗粒联合S-TACE对中晚期肝癌的近期疗效及对血清TGF-β1与B7-H3的影响*

李 磊 王常杰 孙 川

唐山市人民医院肝胆外科 (河北 唐山，063001)

肝癌是一种肝脏恶性肿瘤，早期无特异性症状，多表现为肝区疼痛、乏力、腹胀、纳差、消瘦等，若不及时治疗则会导致上消化道出血、肝脏破裂出血、肾脏衰竭等并发症，危害人们健康安全[1,2]。目前临床对于原发性肝癌的治疗以手术切除病灶为主，对于不适合手术切除的肝癌患者以肝动脉化疗栓塞治疗为主，通过注入碘化油等栓塞剂进行化疗栓塞。而中晚期肝癌患者因病情进展错过手术治疗机会，只能进行化疗栓塞。超选择性肝动脉化疗栓塞术(S-TACE)是近年来被广泛应用的一种创伤小、安全性高的治疗手段。但该治疗方式可能引起缺氧，导致内皮细胞增殖、血管新生，进而增加病灶转移和复发风险，不利于患者病情控制[3,4]。本研究以槐耳颗粒联合S-TACE治疗中晚期肝癌患者，探讨临床治疗的可行性方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取唐山市人民医院2018年7月至2019年12月收治的76例中晚期肝癌患者，男58例，女18例；年龄25～78岁，平均(51.48±4.33)岁，按照随机数表法将其分为两组。观察组患者38例，男28例，女10例；年龄25～75岁，平均(50.75±4.38)岁；肝癌分型：巨块型12例、弥漫型10例、结节型16例；肝癌分期：Ⅱ期11例、Ⅲ期18例、Ⅳ期9例。对照组患者38例，男30例，女8例；年龄26～78岁，平均(52.46±4.32)岁；肝癌分型：巨块型10例、弥漫型9例、结节型19例；肝癌分期：Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期15例。两组患者性别(χ2=0.291，P=0.589)、年龄(t=1.713，P=0.091)、肝癌分型(χ2=0.492，P=0.782)、肝癌分期(χ2=3.952，P=0.139)等基线资料差异无统计学意义，具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准(伦理批号：2018-KYLN-025)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范》中诊断标准，年龄>18岁；②肝癌TNM分期Ⅱ～Ⅳ期；③生存期>3个月；④无手术适应证或不愿手术治疗者；⑤患者知情且签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②认知功能障碍或精神疾病者；③妊娠期及哺乳期妇女；④进行过相关治疗者(如靶向及免疫治疗等)；⑤拒绝或不配合研究者。

1.3 治疗方法 对照组患者予以S-TACE治疗，方法如下：患者入室后建立静脉通道，仰卧位下定位右股动脉以改良Seldinger法进行穿刺，固定动脉鞘和导管，进行肝动脉、侧肢供血动脉造影，观察病灶组织大小、位置、数量、血管特征等情况，然后在导丝的引导下以2.3 F型微导管超选择性置入患者病灶动脉中，并经导管缓慢注入适量碘化油乳剂(碘化油10 ml、奥沙利铂50 mg、5-氟尿嘧啶1.0 g及吡柔比星20 mg)，再根据患者造影结果选择合适的栓塞剂，用明胶海绵颗粒进行栓塞，密切观察对门静脉小分支，若局部显影出现时，则达到栓塞效果。最后在栓塞结束前再次进行造影，观察其肿瘤组织血供情况，若无血供即可结束栓塞，进行包扎穿刺点，防止持续出血。根据肝功能情况决定下一次TACE时间，一般6周～2个月后进行第2次化疗栓塞。观察组患者在对照组基础上联合槐耳颗粒进行治疗，口服槐耳颗粒(启东盖天力药业有限公司，国药准字Z20000109)20 g/袋/次，3次/d。两组患者均持续治疗1个月。

1.4 观察指标 分别于治疗前和治疗2周后，取患者空腹静脉血约5 ml，3 000 r/min，离心10 min，取上清液置于-70℃储存，进行肝功能指标、甲胎蛋白(AFP)、凝血酶原时间(PT)及KPS评分、血清转化生长因子-β1(TGF-β1)和血清协同刺激分子B7家族3(B7-H3)水平等指标评估及测定。

1.4.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准进行疗效评估，治疗后经影像学检查显示动脉期末未出现靶病灶强化征为完全缓解；治疗后经影像学检查显示动脉期末靶病灶组织无强化，病灶直径缩小30%以上为部分缓解；治疗后经影像学检查显示病灶直径缩小不到30%为疾病稳定；治疗后经影像学检查显示出现新病灶组织则为疾病进展。(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%=治疗总有效率。

1.4.2 肝功能指标 使用美国贝克曼库尔公司全自动生化检测仪，测定两组患者天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)等肝功能指标水平。

1.4.3 AFP及PT 使用罗氏公司全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂，采用化学发光法测定两组患者AFP水平，并使用全自动凝血分析仪及配套试剂测定PT。

1.4.4 血清TGF-β1和B7-H3水平 使用全自动生化分析仪，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定患者血清TGF-β1、B7-H3水平，试剂盒分别购自上海斯坦福生物科技发展有限公司和上海恒远生物科技有限功能，均根据相关操作严格按配套试剂盒进行。

1.4.5 血清碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、异常凝血酶原(DCP)水平 使用日立7170全自动生化分析，检测血清ALP、GGT水平，试剂盒由日本和光株式会社提供。使用美国Sigma公司试剂盒，采用酶联免疫吸附法检测血清DCP水平。

1.4.6 KPS评分 采用KPS评分对两组患者生存质量进行评价，总分100分。100分表示可正常活动，无症状和体征；90分表示能正常活动，轻微症状和体征；80分表示勉强正常活动，有一些症状和体征；70分表示生活可自理，但无法正常生活工作；60分表示生活大部分可自理，偶尔需要他人帮助；50分表示常需要人照顾；40分表示生活不能自理，需要特别照顾和帮助；30分表示生活严重不能自理；20分表示病重需住院治疗；10表示危重邻近死亡；0分表示死亡。分值与健康状况成正比。

1.4.7 不良反应 记录两组患者发热、恶心呕吐、腹泻、腹痛、高血压、手足综合征、骨髓抑制等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后，两组患者临床症状均得到显著改善，且观察组治疗总有效率显著优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组患者肝功能指标比较 见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较

2.3 两组患者AFP、PT比较 见表3。

表3 两组患者甲胎蛋白、凝血酶原时间比较

2.4 两组患者血清TGF-β1、B7-H3水平比较 见表4。

表4 两组患者血清TGF-β1、B7-H3水平比较

2.5 两组患者血清DCP、ALP、GGT水平比较 见表5。

表5 两组血清DCP、ALP、GGT水平比较

2.6 两组患者KPS评分比较 治疗前，观察组患者KPS评分(72.36±22.45)分，与对照组(71.42±21.38)分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者KPS评分均显著升高(P<0.05)，且观察组(87.67±11.39)分，对照组(80.58±11.34)分，两组差异有统计学意义(P<0.05)。

2.7 两组患者不良反应发生情况比较 治疗后，观察组患者出现2例轻度恶心呕吐(5.26%)，1例轻度腹泻(2.63%)，1例手足综合征(2.63%)，不良反应总发生率为10.53%。对照组患者出现1例恶心呕吐(2.63%)，2例手足综合征(5.26%)，不良反应总发生率为7.89%。两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

原发性肝癌是临床较为常见的恶性肿瘤，死亡率较高，且呈上升趋势，手术切除是肝癌患者最有效的治疗手段，但由于原发性肝癌发病隐匿，进展较快，早期诊断较困难，发现时多为中晚期，错过了最佳手术时间[5,6]。S-TACE作为一种微创疗法是中晚期肝癌患者较常使用的治疗方式，但术后腹痛、恶心呕吐等不良反应影响患者生命质量。槐耳颗粒具有活血、固本作用，是肝癌辅助治疗药物[7,8]。因此，为进一步提高中晚期肝癌患者生存质量，延长生存期，研究以槐耳颗粒联合S-TACE进行治疗，观察其对血清TGF-β1与B7-H3的影响，疗效满意。

研究通过对唐山市人民医院76例中晚期肝癌患者予以槐耳颗粒联合S-TACE治疗，结果显示，观察组治疗总有效率显著优于对照组，说明槐耳颗粒联合S-TACE可有效消除靶病灶，缓解疾病进展，效果优于单一S-TACE治疗[9,10]。究其原因，TACE通过将栓塞剂和化疗药混合后注入中晚期肝癌患者病灶组织功能动脉中，影响病灶组织供血，使其缺氧、缺血，从而消灭病灶组织，阻断其生长。但S-TACE术后缺氧情况，可促使肿瘤因子再生、增殖，增加病灶转移和复发风险，因此单一S-TACE治疗对于中晚期肝癌患者生存期的延长和生命质量的提高效果不理想[11,12]。槐耳颗粒是一种含有多种有机成分的中成药制剂，具有阻滞抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡的作用，从而对肝癌细胞进行消灭、杀伤，并通过阻断信号通路抑制肝癌细胞侵袭和转移，抑制肿瘤血管再生，提高免疫功能，改善肝细胞功能，提高治疗效果[13,14]。因此，槐耳颗粒联合S-TACE治疗弥补了S-TACE的不足，近期临床疗效效果更好。治疗后，观察组AST、ALT、TBil、DCP、ALP、GGT水平低于对照组，Alb高于对照组(P<0.05)，说明槐耳颗粒联合S-TACE治疗后中晚期肝癌患者肝功能显著改善。AST、ALT、Alb、TBil、DCP、ALP、GGT等均是衡量肝功能的重要参考指标，AST、ALT水平升高，提示肝细胞坏死，TBil水平升高，肝功能下降。Alb降低肝细胞蛋白质流失，肝硬化发生，肝脏功能受损。DCP水平升高多见于肝癌，ALP、GGT在肝炎、肝硬化时升高，反映肝细胞损伤。栓塞剂在病灶组织中使得病灶组织缺血、缺氧，消灭病灶组织，但也同时损害了肝细胞，使肝功能受损，因此，中晚期肝癌患者因肝细胞功能受损，其水平异常变化，经治疗后改善提示肝细胞损伤得以恢复[15,16]。而槐耳颗粒通过抑制细胞增殖和阻断肝癌细胞侵袭，改善了肝细胞功能，促进了免疫功能的调节，进而改善了肝损伤。治疗后，两组患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平较治疗前显著下降，且观察组患者血清TGF-β1、B7-H3、AFP水平较对照组患者更低(P<0.05)，说明槐耳颗粒联合S-TACE治疗后中晚期肝癌患者血清TGF-β1和血清B7-H3水平及AFP水平下降更明显，凝血酶原时间更短。TGF-β1是一种细胞生长和分化的调节因子，正常水平时具有调节肝细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用，在肝癌、结直肠癌、等多种肿瘤中呈高表达，水平升高提示细胞癌变和不受控增殖，在肝癌进展中具有重要作用[17,18]。调降TGF-β1水平后，可刺激血管生成和免疫抑制，促进免疫蛋白表达，改善肿瘤生长环境，促进肿瘤血管生长抑素的表达，抑制肝癌细胞生长和增殖，阻止肝癌细胞的侵袭和转移，从而改善病情进展[19,20]。B7-H3是免疫调节分子，具有微调免疫应答，在炎症或肿瘤时调控异常，同时可抑制T细胞活性，经治疗调降B7-H3水平后，可发挥其对肿瘤细胞的杀伤作用[21,22]。而AFP是原发性肝癌肿瘤标志物，肝细胞癌变时，水平升高，在治疗后降低。因此，较低水平的血清TGF-β1和B7-H3及AFP表达预示疾病控制情况良好，对于预后具有一定意义[23]。另外，治疗后观察组患者KPS评分显著高于对照组患者，而不良反应发生率相当，说明槐耳颗粒联合S-TACE治疗有助于提高中晚期肝癌患者生命质量，安全性较好，具有较高可行性。这可能是抗肿瘤治疗通过消灭病灶，抑制肿瘤细胞生长，延缓病情进展，改善肝细胞功能，进行改善了肝损伤情况，提高了患者生命质量。槐耳颗粒作为中成药制剂，不良反应较轻，联合治疗提高了近期临床治疗效果，抑制了肝癌组织侵袭和迁移，为长期预后提供指导依据。

综上所述，槐耳颗粒联合S-TACE治疗对中晚期肝癌可有效消除病灶，提高近期临床疗效，抑制肝癌组织增殖、生长，改善肝功损伤，提高患者生命质量，且不良反应少，值得临床推广。