食管癌术后调强放疗剂量预测及自动计划研究

王文成,周解平,张 朋,吴爱林,吴爱东,

食管癌具有预后性较差，高发病率，高死亡率等特点，严重威胁我国居民健康和生命安全[1]，而调强适形放射治疗(intensity modulate radiotherapy, IMRT)在提高靶区适形度和剂量均匀性的同时，更能有效降低靶区周边正常组织的照射剂量，目前已成为食管癌治疗的主要技术手段之一。但在调强放疗计划设计过程中，放疗物理师需凭借个人经验反复调整目标函数并不断优化以期获得最优计划，其设计过程费时、费力，且人为主观不确定性较大，极大地降低了计划设计效率和放疗效果[2-3]。近年来有学者基于深度学习方法对前列腺癌、乳腺癌和直肠癌等肿瘤调强放疗计划的自动设计方法开展研究并取得一定成果[4-6]，而该研究正是利用构建的3D U-Res-Net[5]深度学习预测模型和飞利浦pinnacle316.2计划系统中的Auto-Plan自动计划模块[7]对食管癌术后病例分别进行三维剂量分布预测及调强自动计划设计，并分别与人工计划结果进行剂量学比较，以探讨Auto-Plan自动计划对食管癌术后IMRT临床剂量学优势及3D U-Res-Net模型的预测精度。

1 材料与方法

1.1 食管癌患者IMRT计划选取取中上段食管癌术后IMRT计划共110例，患者年龄42～82岁，中位年龄65.5岁，胸部CT增强等影像资料提示均无阳性淋巴结。患者采用仰卧位和体部热塑面膜固定，放疗大孔径CT(GE Discovery RT 590)扫描获取患者CT影像数据，扫描层厚为2.5 mm。IMRT计划靶区处方剂量为95%计划靶区体积(planning target volume, PTV)50 Gy/25次；危及器官(organs at risks, OARs)剂量限量为：心脏V30<40% ,V40<30%，Dmean<26 Gy；双肺V30<20%,V20<20%,V5<55% ,Dmean<13 Gy；脊髓Dmax<45 Gy。IMRT计划均使用飞利浦计划系统(pinnacle316.2)进行6 MV X线五野共面设计，所有计划剂量参数均满足上述要求，并都经过主任物理师审核确认。

1.2 深度学习模型数据训练与处理从110例IMRT计划中随机选取20例为测试集，同时也作为深度学习预测模型、Auto-Plan计划与人工计划剂量学横向对比试验对象，剩余90例计划数据按照8 ∶1比例分为训练集和验证集输入构建的3D U-Res-Net深度学习模型中，采用九折交叉验证方式进行训练，最终获得9个预测模型，选取最优模型对测试集行三维剂量分布预测。模型训练的IMRT计划数据处理如下：采用自编Python程序提取计划的CT影像、OARs结构、三维剂量分布和适形射束等信息，并将这些数据信息都裁剪为大小128×128×128、分辨率为2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm的三维矩阵；最终上述7类信息的三维矩阵以128×128×128×7的形式作为输入，IMRT剂量的三维矩阵以128×128×128×1的形式输出。

1.3 IMRT计划设计

1.3.1人工计划设计 测试集的人工IMRT计划采用五野共面照射，直接子野优化(direct machine parameter optimization，DMPO)[7]设计，物理师根据目标计划的靶区形状和位置信息凭个人经验确定射野方向和优化目标函数，该计划设计过程不限制设计时间，但为模拟日常放疗物理师繁杂的工作状态，该物理师须凭个人经验确定当前计划设计是否已满足临床剂量限值和治疗需求后，不再进行多余优化操作并经主任物理师审核确认。

1.3.2自动计划设计 物理师基于自动计划引擎(auto-planning engine，APE)[8]的优化方法运行Auto-Plan自动IMRT计划模块。为避免其他不确定因素的影响，自动计划的等中心点、靶区处方剂量、机器优化参数、射野射束信息和OARs限量均与人工计划相同，且该模块会根据靶区与OARs的重叠程度自主设定OARs优先级及优化目标函数，在满足PTV剂量的同时尽可能的降低OARs的受射剂量，最后根据计算结果中剂量冷、热点区域,将其添加为新的目标函数,反复优化和调整，直至得到满足处方要求的调强计划。

1.4 计划评估

1.4.1深度学习预测模型精度评估 采用戴斯相似系数(dice similarity coefficient, DSC)和豪斯多夫距离(Hausdorff distance, HD95)[5，9]评估预测值与测试集之间的三维等剂量面相似性程度，以评估深度学习预测模型的精准度，具体公式如下：

(1)

H(A,B)=max{h(A,B),h(B,A)}

(2)

其中，Sp和Sc分别表示预测和测试集计划三维等剂量面，Sp∩Sc表示两种计划等剂量面重叠部分的体素个数，Sp∪Sc表示总体素个数，DSC值介于0～1，本研究计算剂量范围为1～50 Gy，间隔为1 Gy，且DSC值越大，表明两个样本的重合度越高。HD(A,B)是单向距离h(A,B)和h(B,A)中较大的一个，它表示两个点集之间的最大失配距离，h(A,B)表示A集合的任一点到B集合任意点最小距离集中的最大值，HD越小，表示样本A与样本B重合度越高，即三维等剂量面符合度越好。本研究取HD最大值的第95百分位数，即HD95，剂量计算范围为20～50 Gy,每隔5 Gy取一等剂量面计算相应的HD95。

1.4.2剂量学参数评估 所有IMRT计划的PTV和OARs均满足剂量限值要求。采用自编Python程序提取上述三组计划的剂量学数据，并比较PTV剂量学参数：D2、D50、D98(Di表示i%体积的PTV受照剂量)、平均剂量Dmean以及靶区的均匀性指数(homogeneity index，HI)和适形度指数(conformity index，CI)；危及器官剂量学参数：心脏V30、V40(Vi表示接受iGy剂量的器官体积百分比)和平均剂量Dmean；双肺V30、V20、V5和Dmean；脊髓最大剂量Dmax。其中HI指数和CI指数[10]具体计算公式如下：

HI=(D2-D98)/D50(3)

CI=(Vpref/Vp)×(Vpref/Vref) (4)

式中Vpref表示PTV和参考等剂量线覆盖区域的重叠部分，Vp表示PTV体积，Vref表示参考等剂量线覆盖区域的全部体积。CI指数取值范围为0～1，数值越大表示PTV适形度越好；而HI指数越小，表示PTV剂量均匀性越好。

2 结果

2.1 深度学习预测模型精确度评估图1为最优预测模型对测试集剂量预测的dice系数。结果显示：除个别病例在50 Gy处dice系数低于0.9外，其余均在0.9以上，且平均dice系数大于0.92，在40 Gy以下时平均dice系数可达到0.95以上，等剂量面的平均HD95为0.58～0.62 cm，见图2。

2.2 剂量学参数比较三组计划的PTV和OARs剂量学参数比较见表1。Auto-Plan计划的靶区CI，心脏V30、V40、Dmean，双肺V5、V20、Dmean，脊髓Dmean与人工计划相应参数相比差别不大(P>0.05)，但Auto-Plan计划其他剂量参数明显优于人工计划且靶区均匀性更好。深度学习预测模型中双肺V20、V30、Dmean剂量学参数明显低于人工计划相应结果(P<0.05)且V5也偏低，但在靶区均匀性和脊髓Dmax保护方面人工计划优势明显。该研究对于以上计划设计，深度学习预测模型训练需要一周左右，但预测模型对食管癌术后IMRT计划剂量预测所花费时间仅需数秒，而Auto-Plan对测试集计划设计平均耗时约15 min。

图1 20例测试集病例预测与原计划等剂量面dice系数(红实线为平均值)

图2 20例测试集病例预测与原计划等剂量面HD95

2.3 三维剂量分布及DVH图比较从测试集中随机选取1例病例，采用Python中的matplotlib库分别显示其三组计划的三维剂量分布及其差异、PTV和OARs的DVH曲线(图3和图4)。就选取的病例而言，三者的三维剂量分布差异性较小且PTV及OARs的DVH曲线具有较好的吻合度。

3 讨论

本研究采用构建的3D U-Res-Net深度学习预测模型与Auto-Plan自动计划分别对食管癌术后IMRT计划进行相应处理，并将所得结果分别与人工计划进行剂量学差异研究。结果表明，所构建的深度学习预测模型对食管癌术后IMRT计划三维剂量预测具有较好的精确度，而Auto-Plan模块应用于食管癌IMRT计划设计时，不仅耗时较短，人为不确定因素干扰较少，更能够让OARs的受射剂量在满足临床要求的同时实现更好的靶区剂量均匀性。但本研究中测试集人工计划设计旨在模拟日常放疗物理师繁忙的工作状态，计划设计时仅考虑计划能否达到临床实际治疗要求即可，没有对患者调强计划进行反复深度优化，故而不能反映Auto Plan的优化深度。

与基于APE优化方法的Auto-Plan相比，研究所构建的3D U-Res-Net深度学习模型采用卷积神经U-Net网络[11]和残差网络(Residual-Net)[12]相结合方式，以医院大量IMRT放疗计划病例数据作为依托，经由深度学习训练得到预测模型。预测结果显示，人工设计计划在肺组织剂量上可能仍有一定的剂量节省空间，但在PTV均匀性和脊髓Dmax保护方面预测模型略有不足。脊髓Dmax相对剂量比人工计划偏高约2.5%，但仍满足临床处方剂量要求，脊髓Dmax出现偏高原因可能是由于计划中脊髓结构区域较小，剂量特征提取困难所致，而PTV均匀性较差可能是中上段食管癌靶区自身长度较长，模型本身对剂量特征学习不完善所致，后期研究将予以针对性完善。

表1 20例测试集三组计划剂量学比较

图3 随机选取1例测试集病例三组计划的三维剂量分布进行比较

图4 随机选取1例测试集病例三组计划的PTV及危及器官DVH曲线比较

近年来，国内外研究者对自动计划研究成果颇多[13-15]，但当前商用自动计划系统均是基于系统自身嵌入的软件模块或由第三方程序实现，对于其他研究人员自主设计的自动计划设计程序具有一定的排他性，故可移植性较差[16]。本研究中建立的3D U-Res-Net模型预测的三维剂量分布目前虽只能作为放疗物理师计划设计参考，但对于自动计划系统的研发具有一定的临床指导意义。相对于Auto-Plan在PTV与OARs之间寻求最优解平衡的方法以及人工计划设计中在OARs限值满足处方剂量要求的情况下寻求靶区最优解方法，深度学习方法依据医院既往大量IMRT计划数据进行反复的剂量特征学习，对肿瘤PTV及OARs存在不同解剖结构位置关系的计划实施最优预测，具有预测耗时短，无任何人为因素干扰等特点，已广泛用于自动计划系统研发，但如何在当前的剂量预测结果基础上进行深度优化，得到更优计划预测结果是下一步研究需要关注的问题。