血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50及NSE在结肠息肉及结肠癌鉴别诊断中的价值

刘娟 台卫平 赵书博 王亚晴

结肠癌为临床常见消化道恶性肿瘤，既往主要在欧美等发达国家高发，随着我国经济的大幅发展和大众生活习惯的改变，结肠癌在我国发病率也显著升高［1］。研究发现［2］，腺瘤性息肉可能是结肠癌发生的基础病变，结肠息肉可经数十年进展为早期浸润癌，故分析其可能的作用机制、积极鉴别结肠息肉及结肠癌有其必要性。糖类抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、糖类抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）为目前临床常用的血清肿瘤标志物，参与胃癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤的发生发展，可用于恶性肿瘤的筛查［3］。上皮细胞癌变时，细胞角蛋白大量降解，细胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）在血液中含量升高，当前主要用于非小细胞肺癌的诊断及预后观察［4］。近年有学者发现［5］，CYFRA21-1 还可辅助临床诊断结直肠癌。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）在神经元、周围神经组织等分布，在脑神经损伤时可被释放进入血液，故既往常用于评估脑损伤。近年研究显示［6］，血清NSE 还可用于评估肠神经系统发育异常或病理性改变，辅助临床鉴别肠道疾病。本研究就上述4 种血清学指标对结肠息肉及结肠癌的鉴别价值展开分析，以期为结肠癌可能的发生机制提供新方向，协助临床诊疗。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年1月至2022年3月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的115 例行结肠镜检查且发现病变的患者，其中经结肠镜病理检查确诊为结肠癌22 例（结肠癌组），结肠息肉93 例（结肠息肉组）。纳入标准：存在腹痛、便血等肠道症状，于本院行无痛结肠镜检查发现结肠病变；成人；结肠镜检查等资料完整。排除标准：炎症性肠病；息肉病家族史或结肠癌家族史；凝血功能不佳或存在严重出血倾向；合并心功能衰竭等严重内科疾病；合并其他恶性肿瘤。结肠癌组男性15 例，女性7 例；年龄39～78（52.09±10.11）岁；吸烟史11 例，饮酒史9 例；体质量指数18～25（22.14±1.96）kg/m2。结肠息肉组男性61 例，女性32 例；年龄32～72（50.22±8.79）岁；吸烟史52 例，饮酒史39 例；体质量指数18～25（22.45±1.91）kg/m2。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血清学指标检测

由于本院无痛结肠镜检查为预约制，血液样本采集均在无痛结肠镜检查前3 个月内完成，采集患者上午空腹外周静脉血4～5 mL，以3 500 r/min 离心10 min（离心半径8 cm）获得血清标本，保存于-20℃冰箱内，采用化学发光法检测血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 水平，CYFRA21-1、NSE 试剂盒购自德国罗氏公司，CA72-4、CA50 试剂盒购自德国西门子公司。

1.2.2 无痛结肠镜检查

检查前3 d 勿食芝麻、瓜子、火龙果等细小籽类坚果或水果，勿食木耳、蘑菇等粗纤维，勿食西瓜、西红柿等红色食物；检查前1 d 进食粥、面条等低渣半流食，勿食蔬菜、水果等多渣食物，勿饮牛奶、黑芝麻糊等不易消化饮品；检查当日禁食禁水，检查前1 晚服用3 袋导泻剂聚乙二醇电解质散（每袋用1 000 mL 温水冲泡，250 mL/次，分多次饮用，1 袋在1 h 内饮完），检查前4～6 h 再次服用1 袋导泻剂，待排出淡黄色清水样便，提示结直肠内无粪便残留，肠道准备良好；患者取左侧卧位，双膝屈曲，身体蜷缩，由麻醉医生行全身麻醉，使用电子结肠镜（日本奥林巴斯，型号：CF-HQ290I、CF-Q260AI），以单人进镜操作法检查，进镜至回盲部为插镜成功，退镜时逐一观察肠黏膜，退镜观察时间不短于6 min（取活检时间不计入其内）；退镜期间发现病变时，记录病变位置、形态、大小，并取活检置于中性福尔马林中保存，送病理科行病理组织学检查。

1.3 统计学方法

使用SPSS 23.0 统计软件进行数据处理，计量资料以（）表示，采用t检验；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 对结肠癌的诊断价值，Kappa 一致性检验评估其联合诊断价值；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE水平比较

结肠癌组血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 水平均显著高于结肠息肉组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CYFRA21-1，CA72-4，CA50 and NSE levels between the two groups（±s）

表1 两组血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum CYFRA21-1，CA72-4，CA50 and NSE levels between the two groups（±s）

组别结肠癌组结肠息肉组t 值P 值n 22 93 CYFRA21-1（ng/mL）6.06±0.98 3.83±1.04 9.105＜0.001 CA72-4（U/mL）6.77±1.30 5.14±0.97 6.613＜0.001 CA50（U/mL）14.71±2.92 9.89±2.06 9.041＜0.001 NSE（ng/mL）18.95±3.45 14.91±3.14 5.329＜0.001

2.2 血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 对结肠癌的诊断价值分析

ROC曲线分析显示，血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 均对结肠癌具有较高诊断价值（AUC=0.938、0.837、0.898、0.802，P＜0.05）。见表2、图1。

表2 血清CYFRA21-1、CA72-4、CA50、NSE 对结肠癌的诊断价值分析Table 2 Diagnostic value of serum CYFRA21-1，CA72-4，CA50 and NSE on colon cancer

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curves

2.3 血清指标联合检测在鉴别结肠息肉及结肠癌中的应用价值分析

根据ROC 曲线分析结果，将CYFRA21-1＞4.60 ng/mL、CA72-4＞6.66 U/mL、CA50＞13.00 U/mL、NSE＞16.80 ng/mL 作为鉴别结肠癌的标准，结合单一指标诊断的敏感度及特异度，将其串联或并联诊断，Kappa 一致性检验显示，CA72-4 与CA50 串联同时与NSE、CYFRA21-1 并联的诊断价值最高（Kappa 系数=0.652）。见表3。

表3 血清指标联合检测在鉴别结肠息肉及结肠癌中的应用价值分析Table 3 Analysis of application value of combined detection of serum indicators in differentiating colonic polyps and colon cancer

3 讨论

结肠镜作为诊断结肠癌及结肠息肉最直观的检查手段，镜下能清晰观察病灶，并采集活检，但当病灶位于结肠袋口侧或病灶过小时，镜下可出现漏诊与误诊［7］。近年临床常利用血清肿瘤标志物辅助筛查恶性肿瘤。CA72-4 主要在人腺癌组织、胃癌及结肠癌中呈高表达，可用于恶性肿瘤的筛查与鉴别［8］。CA50 是一种广谱肿瘤标志物，细胞恶变激活糖基化酶，引起细胞表面糖基结构改变，使CA50 释放进入血液，在胃癌、结肠癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤中高表达［9］。本研究中，结肠癌组血清CA72-4、CA50 水平显著高于结肠息肉组，ROC 曲线分析也显示，血清CA72-4、CA50 均对结肠癌具有较高诊断价值，提示二者作为肿瘤标志物可辅助临床鉴别结肠癌与结肠息肉。柯莉华等［10］、吴宇辰等［11］分别发现，血清CA72-4、CA50对结肠癌具有较高诊断价值，与本文结论一致。

CYFRA21-1 作为主要的细胞骨架构成成分，正常情况下存在于上皮细胞胞浆，细胞恶变时随着细胞结构受损而大量释放进入血液，现已成为肺癌筛查及预后预测的重要标志物［12］。翁绳和等［13］将血清CYFRA21-1 与影像学检查联合应用，实现了对肺鳞癌和小细胞癌的鉴别诊断，佐证其作为血清学指标的重要诊断价值。近年，汤红等［14］发现，血清CYFRA21-1 不仅在结直肠癌患者中高表达，还能辅助预测患者腹腔镜根治术后复发转移。本研究结果也发现，结肠癌组血清CYFRA21-1 水平显著高于结肠息肉组，ROC 曲线分析显示CYFRA21-1 在诊断结肠癌中具有良好应用价值，可能与结肠息肉发生恶变后，结肠上皮细胞结构被破坏，引起CYFRA21-1 释放进入血液，导致其血清含量显著升高有关［15］。

NSE 为糖酵解时烯醇化酶同工酶，主要存在于人神经组织成熟神经元及神经起源的细胞中，在先天性巨结肠等肠神经系统发育不良疾病中呈高表达［16］。周微琳等［17］发现，血清NSE 与癌胚抗原等多种肿瘤标志物的变化一致，在胃肠道恶性肿瘤中高表达，但其具体作用机制尚未明确。邹永妮等［18］临床研究也发现，血清NSE 在结肠癌患者中高表达，且其表达水平与术后复发转移有关。本研究中，结肠癌组血清NSE 水平显著高于结肠息肉组，血清NSE 对结肠癌也具有较高诊断价值，可能与NSE 参与肠神经系统调节，结肠息肉向结肠癌转化过程中，肠神经系统随之变化，引起NSE 表达升高有关［19］。然而，目前NSE 与胃肠道恶性肿瘤关联性的报道较少，其作用机制的分子生物学研究鲜少，其通过何种途径或信号通路影响胃肠道细胞恶变，还需后续研究的进一步论证。本研究进一步分析上述血清指标的联合诊断价值，发现CA72-4 与CA50串联同时与NSE、CYFRA21-1 并联的诊断价值最高，提示单一血清指标鉴别的灵敏度及特异度有限，存在漏诊及误诊，联合多项指标可提高诊断精准度，在筛查结肠癌中应用价值更高。

综上所述，血清CA72-4、CA50、NSE、CYFRA21-1 联合检测有望成为鉴别结肠息肉与结肠癌的无创手段，对筛查结肠癌工作具有重要意义。