研究者发起的临床研究受试者招募现状及对策

周晓妮 朱兆华 阮光峰 窦智燕 梅凤娇 刘雪莲 黄 程 丁长海

1 南方医科大学珠江医院临床研究中心（广东广州 510282）2 广州市第一人民医院/华南理工大学附属第二医院临床研究中心（广东广州 510180）

研究者发起的临床研究（investigator-initiated trail，IIT）是指基于临床问题，医疗机构开展的，以个体或群体为研究对象，以推动认识疾病过程及新的危险因素、发展“老药新用”或新治疗策略为目的的临床研究［1-2］。据统计，2018—2022年共有51 119项IIT在中国临床试验注册中心（http：//www.chictr.org.cn/）网站登记，且开展数量呈现逐年递增的趋势，多项优质研究成果获得国内外学术界的认可，在医学科研中占有越来越重要的地位。随着IIT数量的增加，其工作细化程度和质量要求也越来越高。IIT受试者招募工作包含招募受试者、知情同意和成功入组受试者三大环节［3］，成本高昂且费时、费力，如何推动受试者招募工作越来越受到研究团队的重视［4-5］。本文对影响IIT受试者招募工作进度的常见因素进行归纳，并为提高受试者招募效率总结对策，以期为IIT研究者及科研管理部门提供参考。

1 IIT 受试者招募困难的主要原因

1.1 潜在受试者对临床研究的认知度及信任度不足

1.1.1 潜在受试者对临床研究的认识、理解及接受程度不足 潜在受试者对临床研究的认知程度直接关系到他（她）是否会参与临床试验。据统计，约50%的潜在受试者不愿意参加临床研究的原因是他们不了解临床研究［6］。现实中，人们由于不了解甚至误解而排斥临床研究，认为参加临床研究就是当小白鼠，过于关注潜在的风险而忽略研究设计的伦理性与科学性［7-8］。

1.1.2 潜在受试者对相关人员信任度不够 一方面，同一个项目的受试者可能在职业、年龄、性别构成、文化程度、经济状况、居住环境［9］等方面存在较大差异，部分潜在受试者离开熟悉的医生，对项目及项目团队缺乏足够信任，以上因素都可能在不同程度上影响其是否参加临床研究［10］。另一方面，研究医生兼顾临床、科研、会议、教学及科室管理等多项任务，在受试者招募上投入的时间和精力往往有限。IIT招募工作多交由科室研究生负责，而研究生岗位频繁更换，导致其对研究方案不了解，可能会错失某些符合条件的受试者的筛选。再者，研究生无法透彻、清晰地解答潜在受试者提出的疑问，也容易造成潜在受试者的不信任，降低潜在受试者的入组意愿。

1.2 研究设计不合理

1.2.1 研究干预措施设计不合理 俄亥俄州大学医院临床医学中心血液学和肿瘤科主任尼尔·梅洛波尔博士曾在接受Medscape Medical News采访时说到，说服人们投入时间参与研究如此困难的一个重要原因是：他们担心随机分组或接受安慰剂疗法。因此，研究干预措施的设计会直接影响招募入组的难度。

1.2.2 纳入、排除标准过于严苛或随访周期过长 在实际诊疗工作中，可能某种疾病的患病人群数量较多，但过于严苛的纳排标准导致大部分人群无法入组［11］，或是符合纳排标准，但由于过长的随访周期，潜在受试者无法配合随访而选择不参加IIT。

1.2.3 知情同意书设计欠佳 缺乏良好设计的知情同意书和不够充分的知情同意过程，会使潜在受试者无法充分获知与研究相关的内容。IIT常因经费不足或对受试者权益的关注不够而缺乏合理的受试者激励补偿措施。即使签署了知情同意书，但如果不熟悉试验过程和要求，受试者也可能在筛选时选择退出［12］。招募和知情同意阶段需要做到充分知情，这可以在一定程度上改善研究人员与受试者的关系，提高受试者依从性，从而降低失访率。

1.3 招募渠道不够完善

1.3.1 部分医疗机构对IIT招募支持力度不足 常见的招募渠道有：医院海报、医生推荐、周围人推荐、微信公众号招募、社区贴招募广告、临床试验相关网站发布招募广告［13］。有研究结果显示，患者更倾向接受医院海报招募［14］，但部分医院不同意张贴海报或在公众号推送招募广告。

1.3.2 研究医生临床诊疗工作繁忙 研究医生是招募工作的主力军，他们可以在临床诊疗工作中直接招募，通过向潜在受试者充分介绍相关IIT，往往可以促进他们产生参与IIT的想法。有研究结果显示，超过60%的受试者是因为专家推荐而选择参加IIT，他们对研究医生极其信任并期望能得到更多的关注。然而繁忙的临床工作往往会限制临床医生的受试者招募工作［15］。

1.3.3 缺乏规范统一的受试者招募信息管理系统 德国明斯特大学于2007年开发了基于常规医院信息系统（hospital information system，HIS）数据的患者招募通知系统［16］，以通知研究医生潜在的试验受试者。该系统定期进行基于每项IIT的纳入和排除标准的自动HIS数据库查询，并通过通信服务器生成电子邮件通知。研究医生可通过特定的HIS研究模块验证受试者的合格性。结果显示，部分研究的招募率增加，每例受试者招募的时间缩短。目前我国此类型的受试者招募信息管理系统也越来越多，但缺乏规范统一的受试者招募信息管理系统。

1.4 受试者就诊流程繁琐

目前大部分医院尚未开通IIT专用的受试者检验、检查费记账系统以及检查预约系统。受试者签署知情同意书后，完成筛选期检查往往需垫付检查费，且报销流程缓慢。招募的受试者本身缺乏信任基础，垫付意愿不高，易造成受试者不愿完成筛选期检查，导致招募失败。部分医院开通了IIT免费诊疗模式，目前以HIS系统+垫付或借款支付模式常见。尽管可实现记账功能，免去受试者垫付环节，但向医院借款记账存在流程复杂、相关发票凭证易遗失、借款报销审批流程耗时等问题，加重研究者的工作负担，使这种模式的依从性和认可度较低［17］。另外，大多数医院未开通受试者专用预约检查通道，使得受试者等待检查时间过长，来院次数增多，给受试者带来额外负担，也容易造成受试者不愿完成筛选，导致招募失败［9］。在部分IIT中，受试者属于健康人群，此部分人群在筛选期及后续随访中仅需要普通检查或数据采集，因此常规的预约挂号就诊程序可能会给受试者带来困扰。但是对于IIT团队及医院而言，没有在医院系统产生记录的检查或就诊行为是难以被承认有效的，也不利于数据溯源。IIT流程便与常规就诊流程产生了冲突。

1.5 同目标人群临床试验项目间的竞争

同目标人群临床试验项目间的竞争这包含了不同IIT项目之间的竞争，也包含了注册类新药临床试验项目与IIT项目之间的竞争。出于项目绩效或提高影响力等目的，部分研究者会热衷于开展IIT，但忽视IIT启动后的管理，类似现象随着主要研究者（primary investigator，PI）的职级增长而愈加显现。同一时段如有多个目标人群相似的临床试验在同一医院或科室进行，便会出现竞争受试者的情况。大量同质性、小样本量、低质量的临床试验项目不仅本身难以取得对特定治疗方案安全性与有效性的准确评估，而且直接导致患者资源过于分散，对需要大样本量完成的高质量临床试验项目造成阻碍［18］。

1.6 多中心IIT分中心招募能力参差不齐

美国临床试验注册网站（www.clinicaltrials.gov）显示，截至2020年6月，全球已注册的343 073项IIT中有39 473项为多中心临床试验，其中我国已注册的17 618项IIT中有4 038项为多中心IIT，占22.9%［19］。多中心IIT因具备加快受试者入组速度、研究结论有更好的外推性等优点，目前已成为IIT的重要趋势。PI团队注重合作交流，也越来越多地开展多中心研究［20］。从受试者招募角度而言，多中心IIT中普遍存在的问题包括：（1）不同分中心潜在受试者的数量不一；（2）不同分中心对IIT的接受程度及依从性存在差异；（3）不同分中心对IIT的重视程度和责任意识不同；（4）分中心间信息沟通不及时［21］；（5）各分中心伦理委员会单独审查，常常将知情同意书修改得复杂化，加大受试者的理解难度［22］。

2 主要应对措施

2.1 提高公众对IIT的认知度和信任度

建立一套合理的IIT公共教育科普方案，如开展科普讲座、制作宣传材料等，让更多人了解IIT的重要性和意义，鼓励更多的公众积极参与临床研究。同时，政府、医疗机构、社会媒体等需发挥更积极的引导作用［7］。笔者在工作中发现，主任医师在出诊当天亲自与受试者沟通知情同意能更好地获得受试者的信任。

2.2 合理设计方案、知情同意书及做到充分知情

2.2.1 设计合理的干预措施及适当的纳排标准 从受试者的角度设计研究方案是研究设计阶段的重要原则［23］，例如在治疗性随机对照试验中，尽量不将安慰剂作为唯一的治疗手段。对于纳排标准的设计需充分考虑可行性，例如部分IIT对于年龄的限制过于严格，会使一部分符合其他入选条件的受试者无法参加。

2.2.2 关注受试者公平、设置合理的受试者补偿措施、加强人文关怀 受试者公平是指利益的公平分配，必须避免文化、种族、社会或其他偏见。此外，研究人员必须坚持现行法律规范，同时对参与IIT的所有个体保持公平［24］。知情同意书的内容不仅要包含研究目的、研究内容和研究方法的介绍，还必须包含受试者获益和风险提示以及受试者权益保障的说明。在知情同意书设计时充分考虑受试者权益保护，设置合理的补偿措施，可以提高招募的成功率［14］。在充分评估IIT的研究过程后，根据其复杂性、占用受试者个人时间及精力的多少，以及其带给受试者的不适或不便等各方面情况，制定补偿措施。同时，IIT项目可积极申请基金支持，购买多样化的保险计划，保障受试者权益，缓解患者担忧。

2.2.3 做好充分的知情同意 研究医生详细向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的、过程、潜在获益与风险以及发生不良事件后获得赔偿的权利等详细情况，取得潜在受试者及其监护人的信任，是受试者决定参与的重要因素［25］。Cochrane一篇综述表明，告知潜在受试者其将在试验中接受什么治疗比不告知更能提高招募成功率［26］。

2.3 拓宽招募渠道，开发受试者招募筛选信息管理系统

2.3.1 开展多渠道和个性化招募方法 充分运用社交媒体（微信、微博等）、新式传播工具（交通工具及电梯间视频等）、社群式宣传（社区微信群、病友QQ群）等渠道进行招募宣传。在IIT开展初期，可以根据情况选择多种方式进行招募，根据各渠道宣传效果，专注某一渠道进行推广。例如以社区为抓手，利用好医联体等连帮带合作机制，促进受试者招募。

2.3.2 开发受试者招募筛选信息管理系统 目前一些发达国家已经开始使用“受试者招募筛选信息管理系统”以辅助识别潜在受试者，提高入组率［5］。国家IIT监管部门可建立类似“临床研究受试者数据库联盟”公约形式的法律法规，鼓励开发基于每项IIT的纳排标准的自动HIS数据库查询的受试者招募筛选信息管理系统，推广至全国，并拓展不同环境下多种类型终端使用。

2.4 完善临床研究免费诊疗模式，协调院内临床研究检查流程，配备专人跟进

探索出适合本中心的临床研究受试者的“绿色通道”及信息化就诊流程将进一步提高受试者参加临床研究的意愿［27-28］。研究中心可通过设置临床研究挂号记账专窗、检验检查优先取号、发药专窗等方式，缩短临床研究相关的诊疗活动所需时间，尽快获得检验检查结果。使受试者参与研究的便利性最大化，体验感最优化，进而提高其依从性［29］。配备临床研究护士（clinical research nurse，CRN）或临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC），协助PI留意筛选潜在受试者，全程负责受试者及其家属的教育、联络与咨询，增加受试者对研究者的信任与提高其入组意愿［30-31］。

2.5 建立或完善多中心协作审查机制，制定科学的分中心管理计划

推进伦理互认［22］，比如采用协作伦理审查方式，由组长单位审查科学性和伦理性，分中心利用地缘优势、本地化优势，审查项目可操作性［32-33］。研究者提前调研分中心现状，包括项目数、符合条件的病源量。在多中心IIT中，对于长期招募不到受试者的中心，可进行多阶段的激励性访视或电话，以期对研究者有推动作用。如通过一系列的措施，分中心还是未能招募到受试者，那么申办者（或PI）需要考虑关闭该中心。

3 小 结

综上所述，IIT面临着招募难的普遍困境，严重影响其在我国的发展。受试者招募工作影响因素众多，应采取多种手段、多方力量共同参与的应对策略，例如加强宣传和教育、加强与患者的沟通和信任度建设、优化研究设计、扩大招募渠道、利用互联网技术、加强协作合作、采用激励措施等，这些方法可以有效提高受试者的参与意愿，加快IIT的招募进程。只有研究人员在受试者招募过程中不断完善和优化招募方案，并积极探索各种途径，才能有效地提高受试者招募的成功率，从而推动IIT事业的不断发展和进步。