关注头孢菌素类抗生素的肝毒性

文 李秀英（西南医科大学 药学部）

头孢菌素类抗生素是目前广泛使用的一种抗生素。本类药可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

1.按抗菌作用的特点，一般将常用头孢菌素分为四代

第一代头孢菌素：较早开发，抗菌活性较强，抗菌谱较窄，抗革兰氏阳性菌作用优于革兰氏阴性菌。主要应用于革兰氏阳性菌感染，治疗革兰氏阴性杆菌感染常需与氨基糖苷类抗生素联合应用。

第二代头孢菌素：除保留了第一代的对革兰氏阳性菌的作用外,显著地扩大和提高了对革兰氏阴性杆菌作用。

第三代头孢菌素：对革兰氏阳性菌和阴性菌均有显著的抗菌活性，其抗菌谱更广，抗菌活性更强。特别对革兰氏阴性杆菌的抗菌谱广、抗菌作用强。有些品种对绿脓杆菌或脆弱拟杆菌亦有很好的抗菌作用。

第四代头孢菌素：与第三代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌的抗菌作用有了相当大的提高，对革兰氏阴性菌的作用也不差。其抗菌谱极广，对多种革兰氏阳性菌(包括厌氧菌)阴性菌(包括厌氧菌)都有很强的抗菌作用。目前我国一般作为三线抗菌药物(特殊使用类)来使用，以治疗多种细菌的混合感染或多重耐药菌感染引起的疾病。代表药品有头孢匹罗、头孢唑南等。

2.头孢菌素类抗生素不良反应

过敏反应是最常见的不良反应。常见皮疹、荨麻疹、药疹和嗜酸性白细胞增多等。偶尔发生过敏性休克。第一代头孢菌素对肾脏有一定的毒性。第二代以后头孢菌素对于肾脏毒性小于第一代。一般而言，头孢菌素几乎没有肝毒性，引起肝损伤的很少见。

给予头孢菌素类药物时，患者的血清转氨酶和碱性磷酸酶值可出现轻微、短暂的升高，引起临床明显肝损伤的情况很少见。常在用药后1-4周，会出现恶心、腹痛、瘙痒和黄疸等症状。血清酶升高以胆汁淤积为主，但已报道混合型和肝细胞型病例。肝损伤常伴有发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多或其他过敏体征和症状。病程通常是自限性的，死亡率很低。

头孢菌素引起的肝损伤是一种自限性胆汁淤积性肝炎，有时在单次胃肠外给药后出现。头孢曲松在胃肠外给药时，可能出现胆汁淤积并伴有胆囊炎和胆汁淤积性黄疸症状。

头孢菌素类很可能是临床上明显肝损伤的罕见原因，主要与最为常用的药物相关，如头孢唑啉、头孢氨苄。在大多数病例报告中，在4到8周内很快恢复。患者换用另一种头孢菌素不会再次造成损伤，但仍然建议换用头孢菌素以外的另一类药物。肠外给予头孢曲松，约有3%-46%的患者发生泥沙样结石。儿童的发病率可能高于成人，并且与更高剂量和更长疗程以及可能与禁食或脱水有关。该综合征被称为“假性结石症”，结石的主要成分为头孢曲松钙，停药后会自行消退，一般不需手术干预，大多数病例无症状。通常，该类患者即使出现了胆绞痛，血清酶和胆红素水平仍保持正常，但在极少数情况下，可能会出现严重的胆汁淤积性黄疸或胆石性胰腺炎，需要手术干预。胆囊中的淤泥和胆囊疾病症状可能在开始治疗后的几天内出现，通常在停止头孢曲松后会迅速消退，也有几个月内可以通过超声波检测到胆泥和胆结石的病例。

头孢曲松还可导致免疫过敏性胆汁淤积性肝炎，这一表现与其他头孢菌素类药物的描述一致，但非常罕见。腹痛、恶心、瘙痒和黄疸的症状在开始治疗的1-4周内出现，并在停用抗生素后可能会加重1-2周。血清酶升高以胆汁淤积为主，临床症状常见为发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多的免疫过敏特征。

胆汁淤积性肝炎的免疫过敏形式通常会迅速消退，并且与急性肝功能衰竭或慢性损伤无关。

据报道，大多数碳青霉烯类药物会导致血清转氨酶水平的短暂、轻度至中度和无症状升高，不过一旦停止治疗，这种升高会迅速消退。在碳青霉烯类药物治疗期间，或治疗后不久发生胆汁淤积性肝损伤的报道很少，通常发生在患有多种其他医学问题和其他肝病原因（肠外营养、败血症）的患者身上。

在大型临床试验中，大约6%的患者应用亚胺培南5-14天后，血清转氨酶水平出现短暂且无症状的升高。但是一般无临床症状，也无需进行剂量调整。美罗培南也与罕见的胆汁淤积性黄疸有关，这种情况通常在治疗1-3周后出现。

碳青霉烯类引起的肝损伤通常是轻度的且自限性的。碳青霉烯类可引起的胆汁淤积性肝炎，通常也是自限的，不需要治疗或干预。

虽然β-内酰胺类抗菌药物所引起肝损伤较大环内酯类抗菌药物、抗结核药物、唑类抗真菌药物发生率较低，但是罕见的肝毒性不容忽视。

临床应规范抗菌药物的使用，加强对患者肝肾功能的监测，确保用药安全。