AST/ALT比值与川崎病并发冠状动脉病变的相关性研究

郭俊秀 张旭 章爱莲 陈俊国 金剑 王瑾

川崎病（Kawasaki disease，KD）是一种病因不明的全身系统性血管炎，主要影响冠状动脉。冠状动脉病变（coronary artery lesion，CAL）是KD最严重的并发症，多发生在疾病的急性期，可能导致心肌梗死等严重的缺血性心脏病[1]。肝脏血管丰富，KD时肝脏血管常发生炎症，引起肝损害，表现为AST和ALT水平升高[2-3]。近年来，AST/ALT比值（aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio，AAR）作为一种新的肝功能指标已被用于肝损害严重程度的评估[4-5]。近年来研究表明，AAR是肿瘤性疾病及心血管疾病的相关因素，对疾病诊断和预后有一定的预测价值[6-9]，但目前AAR与KD并发CAL相关性研究的文献极少。本研究回顾性分析KD患儿的临床资料，探讨AAR与CAL的相关性，为临床诊治提供帮助，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2010年1月至2019年12月在嘉兴市第二医院儿科（嘉兴市儿童医学中心）住院的KD患儿461例为研究对象，其中男272例，女189例，男女比例为1.4∶1；发病年龄为2～143个月，中位年龄21（12，37）个月。122例患儿（26.5%）并发CAL（CAL组），其中107例在应用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）前出现CAL，15例在应用IVIG后1个月内出现CAL。纳入标准：KD诊断标准参照日本循环协会KD的诊断标准[1]；CAL诊断参考中华医学会儿科学分会心血管学组制定的诊断标准[10]。排除标准：（1）入院前已应用IVIG治疗者；（2）住院期间未应用IVIG治疗者；（3）临床资料不全者。病程根据发热时间计算，发热的第1天定义为病程第1天。本研究经过嘉兴市第二医院医学伦理委员会批准（批准文号：JXEY-ZFYJ029），所有研究对象家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患儿临床资料，包括患儿起病到确诊时间、应用IVIG治疗时病程、首剂IVIG治疗效果；实验室指标在IVIG治疗前获得，包括 WBC、CRP、血沉、PLT、Hb、CK-MB、TC、TG、D-二聚体、降钙素原和AAR。

1.2.2 冠状动脉检查 所有患儿应用IVIG治疗前以及治疗后1、2周，1、3、6和12个月行心脏超声检查。冠状动脉内径大于正常但＜4 mm为小型冠状动脉瘤或冠状动脉扩张，冠状动脉内径4～8 mm为中型冠状动脉瘤，冠状动脉内径＞8 mm为巨大冠状动脉瘤。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析KD并发CAL的危险因素。采用ROC曲线确定AAR的最佳预测值并计算相应界值，评价灵敏度和特异度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床资料比较 两组患儿性别、年龄、首剂IVIG 无反应率、WBC、血沉、PLT、Hb、CKMB、TC、TG、降钙素原比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；CAL组患儿中年龄＜6个月比例、起病到确诊时间、应用IVIG治疗时病程＞10 d比例、CRP和D-二聚体均高于无CAL组，而AAR低于无CAL组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

2.2 CAL患儿冠状动脉检查结果 122例CAL患儿中小型冠状动脉瘤或冠状动脉扩张103例，中型冠状动脉瘤17例，巨大冠状动脉瘤2例。

2.3 KD并发CAL的多因素分析 将表1中有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示起病年龄＜6个月、应用IVIG治疗时病程＞10 d、AAR和D-二聚体均是KD并发CAL的独立危险因素（均P＜0.05），见表2。

表1 两组患儿临床资料比较

表2 KD并发CAL的多因素回归分析

2.4 AAR对KD并发CAL的预测价值分析 AAR预测 KD 并发 CAL的 AUC 为 0.730（95%CI：0.676～0.784），最佳预测值为1.49，灵敏度和特异度分别为0.791和 0.680，见图 1。AAR≤1.49的 KD 患儿较AAR＞1.49的患儿并发CAL比例更高[53.9%（83/154）比 12.7%（39/307），χ2=89.421，P＜0.05）]，CAL组患儿较无CAL组患儿中型和巨大冠状动脉瘤比例更高[20.5%（17/83）比5.1%（2/39），χ2=4.757，P＜0.05]。

图1 AAR对KD并发CAL预测价值的ROC曲线

3 讨论

CAL是KD最严重的并发症，多发生在疾病的急性期。大剂量IVIG治疗可有效缓解KD急性期炎症反应，降低CAL的发生率，但仍有部分患儿后期可能发生心肌梗死、心源性猝死等不良心血管事件，如不及时诊治，可危及生命。因此识别KD并发CAL的相关因素并尽早预测CAL的发生，及时给予有效治疗，对避免严重缺血性心脏病的发生非常关键。本组KD患儿CAL发生率为26.5%，单因素分析显示年龄＜6个月、起病到确诊时间、应用IVIG治疗时病程＞10 d、CRP、D-二聚体和AAR与KD并发CAL相关，进一步行多因素回归分析显示起病年龄＜6个月、应用IVIG治疗时病程＞10 d、D-二聚体和AAR是KD并发CAL的独立危险因素。

AST和ALT是传统的肝功能检测指标[11]，由于AST主要分布在肝脏中，而ALT不仅存在于肝脏，还广泛分布在肌肉、脑、肺和肾脏中，这导致肝损害时AST和ALT水平变化程度存在差异，因此反映两者平衡关系的指标AAR可以更准确评估肝功能，目前已被广泛用于检测肝损害的严重程度。近年来，越来越多的研究关注AAR与肝外疾病的关系，研究结果证实，AAR与泌尿道和消化道肿瘤手术的预后相关[12-13]，同时也被认为是心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病发生、发展和预后的预测因子[9，14]。

KD的病理特征是全身中小动脉血管炎，常累及肝脏血管，早期肝门和肝窦血管充血、内膜破坏，血管壁中层大量细胞外基质暴露，导致中性粒细胞和淋巴细胞浸润，阻塞血管，同时释放IL、TNF和黏附因子等炎症因子加重免疫损伤[3]，导致肝细胞肿胀、变性，细胞膜通透性增加，AST和ALT释放入血，血清浓度升高[2-3]。目前国内外关于AAR与KD相关性研究的报道较少，Wang等[15]纳入了2 577例KD患儿，通过分析低AAR患儿和高AAR患儿的临床资料发现，AAR与急性炎症指标密切相关，比值越低，炎症反应越剧烈，发生CAL和IVIG抵抗的风险越大，提示低AAR是导致CAL和IVIG抵抗的危险因素。与其研究结果一致，本研究显示并发CAL的KD患儿AAR明显低于无CAL的KD患儿。多因素回归分析显示，AAR是KD患儿发生CAL的危险因素，KD患儿AAR越低，导致CAL的风险越高。本研究ROC曲线分析显示，预测KD并发CAL的AUC为0.730，AAR最佳预测值为1.49，预测CAL的灵敏度和特异度分别是0.791和0.680，即对于AAR≤1.49的KD患儿应高度警惕可能并发CAL。

本研究的局限性有以下几点：（1）为单中心回顾性研究，样本量较少，因此有待于大样本多中心研究来验证。（2）本研究AAR检测时间为应用IVIG前，其合理性有待进一步证实。（3）本研究判断CAL的依据是冠状动脉内径绝对值，尚未使用经体表面积校正的Z值，可能会对CAL的评估存在一定影响。

综上所述，AAR是KD患儿发生CAL的独立危险因素，患儿AAR≤1.49时并发CAL的风险明显升高，对于这些患儿应充分重视，尽早、多次进行心脏超声检查评估是否存在CAL，以便及时干预，避免发生心肌缺血、梗死甚至猝死。AAR来自住院的常规检测指标，方便易得，对KD并发CAL有一定的预测价值，可进一步推广应用。