牛髓粉所致药物性肝损伤1例诊疗分析并文献复习

赵睿婷 陈 静 闫 翔

四川省成都市西部战区总医院干部病房二科 610083

药品不良反应是合格药品在正常用法用量下出现与用药目的无关的有害反应。其种类很多，最常见和最严重的之一为药物性肝损伤(DILI)，严重者可导致肝衰竭[1-2]。引起药物性肝损伤的药物很多，受中国传统观念的影响，很多人认为传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)非常安全，无不良反应， 实际上， TCM-NM-HP-DS作为DILI的病因在全世界越来越受到重视[1]。 随着社会经济水平的发展，使用各种保健品所致药物性肝损伤的愈发增多，包括各种深海鱼油、保健茶等。牛髓粉亦为保健品中一种。现将 1 例牛髓粉致DILI 病例报告如下，并进行相应的文献复习。

1 病例资料

患者男，86岁，因“发现皮肤巩膜黄染，乏力纳差3+个月”于2020年12月29日入院。2020年9月起患者开始出现乏力纳差，进食量减少，伴皮肤巩膜黄染、皮肤瘙痒、腹胀、尿黄，无腹痛腹泻，无发热及陶土色大便等。既往否认高血压、糖尿病、肝炎、结核及恶性肿瘤等病史。无吸烟、饮酒史。查体：生命体征平稳，肝病面容，皮肤巩膜中度黄染。心肺查体未见异常。腹软，肝脾未及，腹部无明显压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常，移动性浊音阴性。

实验室检查:白蛋白32.3g/L，TB 116.4μmol/L，DB 72.2μmol/L，ALT 184.4IU/L，AST 164.1IU/L，GGT 202.9IU/L，TBA 167.9μmol/L，余肝功未见异常。肿瘤标志物AFP 1 424.28ng/ml，余未见异常。血常规未见异常。凝血常规PT 15.60s、INR 1.37、APTT 21.50s。病毒性肝炎标志物均为阴性。人巨细胞病毒DNA阴性。EB病毒DNA阴性。自身抗体抗核抗体正常，余免疫抗体未见明显异常，M2(-)。补体及免疫球蛋白未见异常，抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。铜蓝蛋白0.199g/L，狼疮抗凝物检测阴性，Coombs试验阴性。心肌标志物未见异常。腹部彩超示肝实质回声稍增粗，请结合肝功，胆囊术后缺如，腹腔少量积液。MR肝细胞特异性增强扫描(普美显)+MRCP示肝外缘欠光滑，肝实质信号欠均稍减低，请结合肝功；肝顶部及左外叶斑点、小类圆形影，结合强化方式，考虑囊肿，较前变化不大，动脉期肝左外叶小斑片强化影，普美显期未见异常造影剂摄取征象。

入院后追问病史，患者2018年11月曾服用1个月“牛髓粉”，2018年12月体检时发现肝功能异常，TB 59.3μmol/L，DB 38.9μmol/L，AFP 590ng/ml，白蛋白及凝血常规、血常规未见异常。考虑可能为牛髓粉所致肝功能损害，故停用牛髓粉，并口服多烯磷脂酰胆碱2个月，于2019年2月复查肝功提示胆红素及甲胎蛋白等恢复正常。2019年8月及2020年8月患者年度体检查肝功能及甲胎蛋白均正常。自2020年8月以来患者再次自行予以“牛髓粉”保健，至2020年12月共服用牛髓粉2听，共计1 200g。自2018年11月以来，患者除上述治疗外，未再服用其他任何药物。

分析病例，患者为86岁高龄男性，近两年来反复出现肝功能异常，胆红素、肝酶明显升高，且每次均在服用牛髓粉后出现，停药后好转(见图1、2)。排除胆囊一过性排石、胆囊十二指肠漏、急性心肌梗死、反流性食管炎、肝胆系统占位性病变及病毒性、酒精性、自身免疫性疾病所致肝损伤因素，考虑药物性肝损伤可能性大。分析患者用药史、临床症状、药物再刺激反应及RUCAM因果评估关系评估表，评估本例患者RUCAM评分为12分，考虑为牛髓粉所致药物性肝损伤，合并消化道症状。最终诊断为药物性肝损伤，急性，RUCAM评分12分，严重程度3级。

图1 两次使用牛髓粉后总胆红素变化

图2 两次使用牛髓粉后甲胎蛋白变化

根据患者肝功能情况，采用以下治疗方案：复方甘草酸苷注射液(西安利君制药有限责任公司)100mG+5%GS 250ml静滴，1次/d；注射用还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司)1.8G+5%GS 250ml 静滴，1次/d联合治疗，同时予以乳果糖保持大便通畅等治疗。经上述治疗后，患者肝功能逐渐好转，乏力纳差等症状逐渐好转，皮肤巩膜黄染明显消退，进食逐渐恢复至正常，好转出院。出院后3个月、6个月患者来院随访，患者皮肤巩膜黄染已完全消退，乏力纳差等症状完全消失，复查肝功能示转氨酶、胆红素及甲胎蛋白已完全恢复正常。总结患者肝功能及甲胎蛋白等指标变化见图1、2。据上图可知，虽患者入院时肝功能损害较重，且本身为高龄患者，经规范治疗后，患者肝功能及甲胎蛋白等指标均呈逐渐下降趋势，且最终恢复正常，取得良好治疗效果。

2 讨论

本例患者确诊为药物性肝损伤，男性高龄患者，随着年龄增长，患者肝功能恢复功能减弱明显，且患者胆红素上升速度快，提示患者肝损伤程度较重。但治疗效果良好。究其原因与以下因素有关：

2.1 入院后及时诊断 入院后及时对患者进行病史分析，调阅既往资料，完善检查，尽早尽快做出DILI的诊断。DILI诊断是排除性诊断，全面、细致地追溯可疑用药史和除外其他肝损伤的病因对诊断至关重要。若患者条件允许，行肝脏病理性检查对DILI诊断具有一定价值。但对诸如此类高龄患者，肝脏病理学检查风险较大，则需通过临床及实验室检查、RUCAM因果评估关系评估表等诊断药物性肝损伤。

药物性肝损伤(DILI)为用药过程中因药物本身及其代谢产物或因患者特殊体质对药物发生超敏反应或耐受而导致耐受性降低所引起的肝损害。DILI约占药物不良反应总数的10%～15%[3-4]。RUCAM量表用于评估药物诱发的肝损伤的因果关系，指导对疑似DILI患者进行系统和客观评估。据RUCAM量表评分结果将药物与肝损伤的因果相关性分为5级：>8分为极可能，6～8分为很可能，3～5分为可能，1～2分为不太可能，≤0分可排除[4]。

2.2 入院后尽早进行相应治疗 采用复方甘草酸苷及还原性谷胱甘肽联合治疗方案。复方甘草酸苷[5]由甘草酸苷、甘氨酸及盐酸半胱氨酸组成，可保护肝功能。谷胱甘肽由谷氨酸、半胱氨酸和氨酸组成。活性成分为还原型谷胱甘肽，参与体内氧化还原过程[6]。患者予以复方甘草酸苷及还原型谷胱甘肽联合治疗重度 DILI 效果明显，可有效清除自由基，起到抗炎保肝功能。

患者为86岁高龄，在高龄患者中使用以上药物，需警惕因使用上述药物导致心功能不全或低钾血症等，故在治疗过程中，应监测患者BNP水平及电解质情况等，并及时做出药物调整。

2.3 甲胎蛋白水平持续升高 患者有甲胎蛋白异常增高情况，最高时约1 424.28ng/ml。甲胎蛋白反映肝细胞再生的能力，升高意味着肝衰竭恢复可能，间接反映了肝细胞再生能力，一定程度上可判断肝衰竭预后[7]。有学者[8]测定急性肝衰竭患者入院时及入院3d后的AFP 水平，发现AFP绝对值与预后无关，但AFP的比值越高预后越好，尤其是住院前3d AFP 呈动态升高(比值>1)往往意味着存活。本例患者AFP升高明显，在AFP持续高位情况下，肝细胞再生能力强，此时保肝治疗效果较好，往往强于AFP不高患者。这也是本例患者肝功能得到迅速恢复的一个重要原因。

2.4 既往身体状况良好 患者平素无基础心脑血管疾病，生活基本自理，每日可步行运动约2h，平素身体状况在同龄人中属于良好水平，也给患者肝功能恢复创造了良好条件。虽治疗效果良好，但总结其经验教训，患者药物性肝损伤本可避免。患者反复自行服用“牛髓粉”此类保健品，为药物性肝损伤发生的根本原因。目前引起药物性肝损伤的原因很多，如非甾体抗炎药、抗结核药物等，目前TCM-NM-HP-DS引起药物性肝损伤也非常常见，如何首乌、土三七、苍耳子[9]等中药及中成药。随着国民经济水平的提高，保健品的使用增多，如“深海鱼油”“保健茶”“保健饮料”等，相应保健品引起药物性肝损伤也屡见不鲜[10]。患者所食用的牛髓粉即为一种常见保健品，主要成分为牛的骨髓研磨为粉而成，宣传有填髓健体、养血润肤、润肺健胃、补虚等功效，不少人自行购买服用。但此类保健品往往存在成分不明确、加用杂质较多、生产过程中种种不规范因素，且患者常未在专科医师指导下使用，而存在大量超适应证、超范围及超剂量使用保健品等情况，导致肝功能损害等情况时有发生。

以上情况在老年人中更为常见。老年人由于自身生理特点，对长寿的需求及对医学知识的不了解，且从事的老年保健人群往往经济条件较为充裕，对自身健康极为关切此类人群更可能自行在各种夸大及虚假性宣传的影响下购买所谓“保健品”，且滥用情况颇为严重，从而导致药物性肝损害时有发生，甚至出现肝功能衰竭等，造成严重社会及经济负担，严重影响生活质量。因此，医务人员对大众加强宣教指导，让大众意识到保健品本身可能导致的风险及副作用，不能超适应证及超剂量使用保健品，使用时需在专科医师指导下服用，才是减少药物性肝损伤发生概率的首要方法。

综上所述，尽管牛髓粉引起药物性肝损伤的机制尚不十分明确，但在目前老年保健工作中，市面上保健品使用越来越多且极不规范，药物性肝损伤发病概率逐年增高，严重危及老年人生命安全。应当加强宣教指导，严格保健品使用，并加强肝功能监测，警惕药物性肝损伤乃至肝衰竭的发生，一旦发生药物性肝损伤，应及早诊断及规范治疗，方能更好从事老年保健工作。