口服维生素D对认知障碍老年人干预效果的系统评价

张晓莉，张译尹，叶建莹，殷玉环，张菊霞

认知障碍是一种与学习、记忆、思维和推理有关的高层次智力过程出现异常，导致严重的学习和记忆障碍，出现失语、失用、失认、失行等症状的病理过程。其中轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是一种以记忆和认知功能损害为主，但对日常能力无明显影响的神经退行性疾病，被广泛认为是正常衰老和早期老年痴呆的过渡阶段[1]，是实施干预和预防痴呆的最佳时期[2]，有研究表明，MCI患者患痴呆的概率是正常老年人的10倍[3]。世界卫生组织统计，2021年全球老年痴呆症患者约5 500万人，预计2050年人数将达1.4亿左右[4]。痴呆的最常见原因是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，约占病例总数的70%[5]。痴呆给社会和家庭带来了沉重的心理和经济负担，全球痴呆成本估计为每年1万亿美元[6]。有研究发现，患痴呆的老年人死亡风险是未患者的2倍[7]，目前，治疗痴呆的药物只能改善痴呆的症状，几乎没有逆转认知功能下降的作用[8]，因此积极研究相关的预防和干预措施对延缓认知障碍的进展至关重要。

近年来，维生素D在神经认知方面的作用受到越来越多的关注，较多研究讨论维生素D水平与MCI及痴呆患病率的相关性，结果显示维生素D摄入量低和维生素D循环水平低将增加痴呆的患病风险[9-11]，同时也有研究发现MCI患者和痴呆患者的血浆25- (OH)D水平远低于健康人[12]，但也有研究显示低血浆25- (OH)D水平与认知功能下降相关性不显著[13]。Sonnenberg等[14]通过建立动物模型证实了维生素D在改善认知功能和病理学方面的作用，但关于补充维生素D对认知障碍老年人的干预效果目前尚无统一定论。因此本研究旨在通过系统评价的方法，全面比较和评价口服维生素D对认知障碍老年人的干预效果，为认知障碍老年人的临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以 (“Mild Cognitive Impairment”OR dementia OR “Alzheimer disease”) AND[“Vitamin D”OR “Cholecalciferol”OR calcifediol OR calcitriol OR alfacalcidol OR“25-hydroxyvitamin D”OR“25-OH-VitD”OR“1，25-dihydroxy vitamin D”OR“1，25- (OH)2-VitD”]为英文检索策略；以(MCI OR 痴呆OR 阿尔茨海默病) AND (维生素D OR 胆钙化醇OR 骨化二醇OR 骨化三醇OR 阿法骨化醇OR Vitamin D OR“25- 羟维生素D”OR“25(OH)D”OR“25-OH-VitD”OR“1，25- 二羟维生素D”OR “1，25- (OH)2-VitD”) 为中文检索策略，采取主题词和自由词相结合的方式，检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、知网、万方和维普8个数据库，检索时间为建库至2021年2月1日。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 文献类型：随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。研究对象：60岁以上诊断为认知障碍的患者(包括MCI、痴呆、阿尔茨海默病或血管性痴呆)。干预措施：实验组补充维生素D，对照组给予安慰剂或空白对照。结局指标：整体认知功能和日常生活能力。

1.2.2 排除标准 重复发表的文献；数据无法获取的文献；文摘、会议论文、研究方案、综述和指南。

1.3 文献筛选 把8个数据库初步检索出的所有文献全部导入到EndNote软件中，利用软件功能去重；再由2名研究员通过文献题目、摘要、全文内容开始独立筛选，最后2名研究员将各自的筛选结果进行比对，如有分歧则请第3名研究员讨论解决，最终达成共识。

1.4 资料提取 由2名研究员使用统一的资料提取表自行提取资料，提取内容主要有：第一作者、出版时间、研究对象、研究对象的年龄、实验组和对照组的样本量、实验组和对照组的干预措施、干预周期、结局指标。资料收集完成后进行一一核对，如有不一致，请第三方解决。

1.5 文献质量评价 按照Cochrane系统评价手册中建议的RCT质量评价标准进行质量评估，包括随机方法是否正确、是否分配隐藏、评价者是否盲法、结局指标数据的完整性和选择性报告研究结果、是否偏倚。分别做出低度偏倚、高度偏倚、缺乏相关信息或偏倚情况不清楚的判断。

1.6 统计学方法 统计分析使用RevMan 5.4软件进行。计数资料采用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(MD)为效应分析统计量。采用I2检验检验异质性，若I2＜50%异质性小，则使用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，需分析异质性来源，并使用随机效应模型进行Meta分析。若研究不符合Meta分析要求，则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选 通过数据库检索共获得相关文献976篇包括PubMed(n＝115)、Embase(n＝297)、Cochrane Library(n＝146)、Web of Science(n＝252)、CBM(n＝55)、知网(n＝20)、万方(n＝85)、维普(n＝6)，通过EndNote剔重213篇后剩余763篇;经过阅读文献题目、摘要、关键词初步筛选后剔除文献686篇，获得文献77篇；经过阅读文献全文后剔除文献71篇，其中17篇系统综述、5篇研究维生素D水平与MCI 或痴呆患病率的相关性、12 篇研究对象为健康人、4篇未找到全文、18篇动物实验、13篇研究方案、2篇被收回文献，最终纳入6篇文献。

2.2 纳入研究的基本特征 共纳入6篇研究，4篇为中文，2篇为英文，共829例患者。其中4篇研究[15-18]的研究对象为痴呆老年人，2篇研究[19-20]的研究对象为轻度认知功能障碍的老年人；6篇研究纳入人群的平均年龄≥60岁；3篇研究[15，17-18]为维生素D联合其他干预方式的RCT；维生素D干预疗程最短的为3个月[17]，最长的为12个月[16，19-20]，给药方式均为口服给药；6篇研究的结局指标较为分散，其中3篇研究[15，17-18]同时采用了MMSE量表，2篇研究[16，19]采用了WAIS-RC量表，见表1。

表1 纳入研究的一般情况

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的6例RCT中2例[16，19]通过计算机产生随机数字法随机分组，3例RCT[17-18，20]只提到研究对象被随机分为实验组和对照组，未具体说明随机分组的方法；2 例RCT[16，19]介 绍 了 分 配 隐 藏 的 方 法；2例RCT[16，19]对研究对象、实验干预者和结果测评者实施了盲法；6篇文献结局数据均完整；3篇文献[16，19-20]报告了研究中失访的原因；6篇文献均未选择性报告研究结果。纳入6篇文献的偏倚风险见图1。

图1 纳入文献的偏倚风险条形图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 口服维生素D对认知障碍老年人MMSE量表评分的影响 6篇研究中有3篇研究[15，17-18]采用MMSE量表评分测量认知功能，共包括255例认知障碍老年人，统计学异质性为(P＝0.98，I2＝0%)，使用固定效应模型进行Meta分析，结果显示维生素D干预组的MMSE量表评分较对照组高，合并效应有统计学意义[MD＝1.37，95%CI＝(0.32，2.43)，Z＝2.55，P＝0.01]，见图2。

图2 口服维生素D对认知障碍老年人MMSE量表评分影响的Meta 分析

2.4.2 口服维生素D对认知障碍老年人WAIS-RC量表(中国修订版韦氏成人智力量表)评分的影响6篇研究中有2篇研究[16，19]采用WAIS-RC量表评分对研究结果进行评定，共纳入393例老年人，统计学异质性为(P＝0.18，I2＝45%)，使用固定效应模型进行Meta 分析，结果显示维生素D干预组的WAIS-RC量表评分较对照组高，合并效应有 统 计 学 意 义[MD＝8.80，95%CI＝(7.14，10.46)，Z＝10.39，P＜0.000 01]，见图3。

图3 口服维生素D对认知障碍老年人WAIS-RC量表评分影响的Meta 分析

2.4.3 口服维生素D对认知障碍老年人MoCA量表、BI指数及ADL量表评分的影响 在安玉兰[17]的研究中，实验组患者的BI指数评分高于对照组。在高畅等[18]的研究中，实验组的ADL评分显著优于对照组。在赵晓晖等[20]的研究中，实验组的MoCA总分、语言项和延迟记忆项评分均优于对照组，抽象功能项、视空间与执行功能项评分实验组与对照组无差异。

3 讨论

本次系统评价基于6项[15-20]随机对照试验的Meta分析结果表明，口服维生素D在认知障碍老年人MMSE量表和WAIS-RC量表得分上均优于对照组，表明口服维生素D在改善认知障碍老年人的认知功能方面有积极的影响。赵晓晖等[20]采用MoCA评分发现，骨化三醇对脑白质疏松相关的MCI患者的语言功能改善最快，对延迟记忆功能改善所需时间较长，而对抽象功能、视空间与执行功能的改善作用不显著。在WAIS-RC量表中，口服维生素D组在信息、理解、算术、相似性、词汇、数字广度、填图、图片拼凑和图片排列9项测验的得分均高于对照组，其中信息、词汇和数字广度等测验是记忆的有效指标，在预测阿尔茨海默病的进展时，记忆测试比其他认知功能的测试更为敏感，同时图片拼凑和图片排列等测验代表了操作能力和行为技能，这表明补充维生素D不仅在总体上提高了痴呆和MCI老年人的认知能力，在记忆和操作行为方面也有显著效果，安玉兰[17]采用BI指数评分、高畅等[18]采用ADL评分测量，最终也得出口服维生素D能有效改善认知障碍老年人的执行能力和日常操作能力。这可能与维生素D的神经系统保护作用有关，其主要机制包括：抑制Aβ斑块沉积[21-22]；促进Aβ的清除[23-24]；抑制Tau蛋白的过度磷酸化[25-26]；抗炎症反应[27]；维持Ca2+稳态[28]等。

目前，除本次系统评价纳入的6篇研究外，还有一些RCT也对口服维生素D的干预效果进行了研究，但对维生素D是否能提高认知功能、日常生活能力和执行能力等没有统一的结论。许多研究认为口服维生素D对认知功能没有影响[29-32]，得出这一结论的一个重要因素可能是纳入的研究对象，Rossom等[30]的研究纳入的是4 143名健康女性，澳大利亚的一项研究招募的试验对象是年轻人[31]，而相比于患有痴呆和MCI的老年人，基线无重大精神疾病和认知障碍的研究对象，预期的有益影响可能相对较低；得出否定结论的另一个重要影响可能是缺少真正意义上的安慰剂组[32]。也有研究与本次系统评价得出相似的结论[33-35]，但这些研究中实验组采取的干预措施为维生素D和其他方法的联合干预，很难确定单独口服补充维生素D对认知功能的影响，因此未被此次系统评价纳入。

本研究的局限性：最终纳入的文献数量较少，研究样本量小；纳入文献中对认知功能的评估方法较多样；纳入的文献干预措施存在一定差异，且有3篇文献实验组的干预措施为维生素D联合其他方式。

综上所述，补充维生素D能有效改善认知障碍老年人的认知功能和执行能力，能有效延缓认知功能下降的进程，建议将维生素D运用到认知障碍老年人的临床治疗中。但改善认知障碍老年人认知功能和执行能力所需的最佳维生素D剂量和疗程尚无法断定，还有待更多样本量大、针对性强、质量高的RCT进一步验证。