经皮冠状动脉介入治疗急性冠脉综合征患者戒烟后残余心血管疾病的风险评估

李晶，李鹏霄，祁子钊，徐颖，曹伊楠，裘淼涵，李毅，韩雅玲*

(1哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科，哈尔滨 150086；2中国人民解放军北部战区总医院心血管内科，沈阳 110016)

吸烟是影响人类健康，导致心血管疾病流行的重大公共卫生问题。目前，提倡戒烟来降低心血管事件的发生。既往曾有多项研究表明，戒烟可显著降低心血管事件的发生率，并与戒烟的年限明显相关[1-3]，也有研究报道戒烟后随着体质量指数增高，患者在心血管病事件方面的获益被消减[4]。2021年发表的PARADOX研究显示，吸烟可诱导抗血小板反应性增强，进而发生心血管缺血事件的发生率降低[5]。CHANCES研究显示，患者戒烟可降低心血管疾病发生风险[6]。本研究针对关于吸烟、戒烟中存在争议较多的问题，通过观察在中国人群的真实世界中，吸烟、戒烟及从未吸烟不同生活方式对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者5年心血管预后的影响，为改善患者不良生活方式提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

OPT-CAD研究[7]是中国人民解放军北部战区总医院韩雅玲院士牵头的一项中国大规模、前瞻性注册研究(美国国立健康研究院clinicaltrials.gov研究注册号：NCT01735305)，我国31个省、市、自治区的109家中心参加，2012年1月至2014年2月共计入选14 032例正在至少1种抗血小板药物治疗的冠心病患者。本研究基于OPT-CAD研究，纳入标准：(1)患者经门诊或住院确诊为ACS且行PCI；(2)年龄≥18岁；(3)正在服用至少1种抗血小板药物；(4)同意参加并签署知情同意书。排除标准：(1)合并严重身心疾病且预期寿命<6个月的患者；(2)由研究者判定、患者不能够完成随访(如言语或精神障碍等)；(3)正在参加另一项临床研究尚未获取主要终点指标；(4)获得血液标本时已发生肝素诱导的血小板减少症。本研究入选的患者中，排除了OPT-CAD研究中稳定型冠心病患者2 002例，未行PCI患者2 967例，戒烟时间<1年患者716例,最终纳入ACS且行PCI的患者8 347例。依据吸烟状态分为3组，分别为未吸烟组(从未吸烟患者，n=3 977)，吸烟组(正在吸烟患者，n=3 541)，戒烟组(戒烟1年以上患者，n=829)。本研究方案获得中国人民解放军北部战区总医院伦理委员会批准[伦理号K(2012)17号]。所有患者均签署知情同意书并自愿完成指定的后续评估。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 各中心设负责人按纳入和排除标准筛查并入选受试者和填写病例报告表，并通过远程的独立账号和密码登录由中国人民解放军北部战区总医院开发的电子数据收集系统。

1.2.2 随访及研究终点 通过电话或门诊于PCI后5年内每年对入选患者进行随访。主要终点为5年随访期间发生的主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular event,MACCE)，即包括心源性死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中及靶血管血运重建的复合终点；次要观察终点为5年随访期间发生的全因死亡、心源性死亡、心肌梗死、缺血性卒中及靶血管血运重建率。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 3组患者基线资料比较

本研究共入选行PCI的ACS患者8 347例，其中未吸烟组3 977例(47.7%)，吸烟组3 541例(42.4%)，戒烟组829例(9.9%)。3组患者年龄、男性、高血压、糖尿病、卒中、贫血、外周血管疾病、既往PCI、既往心肌梗死发病比例，患者基线左室射血分数、血清胆固醇、血清甘油三酯、血清低密度脂蛋白、eGFR，及患者口服阿司匹林、倍他乐克、钙离子拮抗剂药物应用比例比较，差异均有统计学意义(P<0.05；表1)。倾向性评分匹配后3组患者基线特征基本均衡，详见表2，图1。

表1 3组患者基线资料比较

表2 3组患者基线资料比较(倾向性评分匹配)

图1 倾向性评分匹配前后各协变量的标准化差异对比

2.2 3组患者临床结局指标比较

倾向性评分匹配前，3组1、5年MACCE发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05；表3)。

表3 3组患者临床结局指标比较

倾向性评分匹配后，3组患者1年MACCE发生率差异无统计学意义；1年靶血管血运重建在3组间差异有统计学意义(P<0.05)，且吸烟组和戒烟组均显著高于未吸烟组(P<0.05)。3组患者5年MACCE发生率、全因死亡率及靶血管血运重建率比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；吸烟组5年MACCE发生率、全因死亡率和靶血管血运重建率均高于未吸烟组(均P<0.05)；戒烟组5年MACCE发生率、5年全因死亡率和靶血管血运重建率均高于未吸烟组，但差异无统计学意义；3组5年心源性死亡、再发心肌梗死及卒中发生率比较，差异均无统计学意义(表4)。

表4 3组患者临床结局指标比较(倾向性评分匹配)

2.3 生存分析结果

不同吸烟状态的3组患者5年内的MACCE发生情况及靶血管血运重建的风险随时间变化呈现不同趋势(log-rankP<0.01)。相较于未吸烟组，吸烟组(HR=1.51，95%CI1.16～1.96；P<0.05)和戒烟组患者(HR=1.14，95%CI0.87～1.50；P>0.05)5年MACCE发生风险均较高，吸烟组最高，戒烟组高于未吸烟组；相较于未吸烟组，吸烟组(HR=1.96，95%CI1.26～3.02；P<0.05)和戒烟组(HR=1.33，95%CI0.83～2.12；P>0.05)5年靶血管血运重建的风险均较高,吸烟组最高，戒烟组高于未吸烟组(图2)。

图2 不同吸烟状态的3组患者5年随访终点事件的累计发生曲线

3 讨 论

本研究基于一项前瞻性、多中心、大样本、真实世界观察性研究，发现吸烟组年龄明显低于其他2组，既往心血管疾病及卒中病史低于其他2组，以上现象与既往多项研究观察结果一致[8]。本研究入选的均为初次诊断为ACS并行PCI的患者，从中我们可看出吸烟的危害，即使在既往无冠心病易患因素的年轻男性患者人群中，吸烟仍可导致冠心病的发病明显增加。本研究的关注重点为戒烟后的残余心血管病风险。吸烟的危害众所周知[9]，因此社会均倡导戒烟，既往认为戒烟即可降低心血管事件的风险，戒烟后心血管疾病复发的概率便可恢复到从未吸烟人群的水平。戒烟降低心血管事件的风险已被多项研究所论证[10-12]。然而，Chen等[13]报道的研究对戒烟患者进行长达8年的临床随访，发现随着戒烟时间的延长，患者心血管事件可显著降低，但心血管疾病的发生风险仍明显高于从未吸烟的患者。本研究以国人为研究对象，同样发现戒烟后仍然存在残余心血管风险。

潜质未定的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)[14]是近年来较为关注的与冠心病发病及预后不良密切相关的危险因素。随着年龄增长，人体细胞会积累体细胞突变[15]。在不同人体组织之间，与年龄相关的突变负荷存在很大异质性，在高度增殖组织中突变率通常更高。人体造血系统中每天约产生1 010～1 012个新的血细胞。维持这些细胞产生所需的高增殖率将不可避免地与随机突变的累积有关。在大多数研究中，克隆性造血相关突变与血液肿瘤中发现的突变相似[16]。克隆性造血中最常见的突变基因包括DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53和SF3B1。近期国外研究曾报导吸烟与ASXL1基因突变有明显的相关性[17,18]，认为吸烟诱导的炎症环境可能促进ASXL1突变克隆的生长。ASXL1突变与冠心病发病及预后不良密切相关[19,20]，ASXL1突变影响炎症细胞(包括B细胞、T细胞、肥大9细胞、巨噬细胞等)的功能进而参与动脉粥样硬化发生发展的多个环节，包括内皮损伤、血栓形成、心力衰竭等[21]。

综上，我们推测吸烟可以导致CHIP发生风险增高，而戒烟后人群中，部分患者的动脉粥样硬化进程由于CHIP的存在而持续进展，导致心血管风险增高。这一假说的证实，将为戒烟后高风险人群的精准识别和治疗提供理论依据。目前尚没有关于戒烟后残余心血管风险与CHIP的相关性研究。本中心正在进行的前瞻性探索性研究，将进一步深入研究，揭示戒烟后残余心血管疾病风险的机制，有利于控烟与降低心血管病发生风险。吸烟与心血管疾病的复发风险明显相关，戒烟可降低MACCE发生，但残余风险依然存在。

本研究的局限性：(1)本研究只观察患者是否吸烟，对患者每日吸烟量，吸烟的种类未进行统计分析；(2)本研究是真实世界中的回顾性观察研究，有可能存在一定的偏移。