原发性干燥综合征合并原发性胆汁性肝硬化患者骨密度分析

闫翠玲 王永福 鲁芙爱

内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014010

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种慢性胆汁淤积性疾病，其特征是破坏肝内胆管的胆道上皮细胞。原发性干燥综合征(primary Sjogren’s pyndrome，pSS)是一种系统性自身免疫性疾病，主要累及外分泌腺。pSS与PBC都是以免疫介导的组织损伤为特征，特别是外分泌腺和胆道上皮最易受累，因此，在临床上pSS与PBC常合并存在[1-2]。骨质疏松症(osteoporosis，OP)和继发性骨折是pSS患者常见的并发症，且严重影响患者的生活质量和预后。而当pSS患者合并PBC后，是否会导致患者骨量流失进一步加重、患者的10年骨折风险进一步增加，已备受临床医生关注。本文旨在分析pSS合并PBC患者3 D骨密度(bone mineral density，BMD)的特点、10年骨折风险评估及与疾病活动度的关系，为pSS合并PBC患者早期骨质疏松的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2017-2021年于我院风湿免疫科明确诊断为pSS的患者64例，其中包括pSS合并PBC患者33例，pSS未合并PBC患者31例。诊断标准：(1)pSS诊断符合2002年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(ACR/EULAR)制定的诊断标准。(2)PBC的诊断标准：均符合2009年美国肝病学会(肝病研究)发布的原发性胆汁性肝硬化诊疗指南。纳入标准：年龄均大于18岁，且实验室指标、骨密度等资料均齐全的患者。排除标准：(1)同时伴有两种及两种以上其他自身免疫性疾病；(2)伴有其他影响骨密度的疾病，如糖尿病、甲状腺疾病等。将研究对象分为pSS合并PBC组和pSS未合并PBC组，其中pSS合并PBC组患者33例，均为女性，平均年龄为(62.90±10.06)岁；pSS未合并PBC组患者31例，女性30例，男性1例，平均年龄为(58.52±9.23)岁，两组受试者的年龄(t=1.821，P=0.073)、性别(χ2=0.001，P=0.975)差异均无统计学意义；pSS合并PBC组(24/33)和pSS未合并PBC组(18/31)使用糖皮质激素的情况差异无统计学意义(χ2=1.523，P=0.217)。

1.2 骨密度测定

采用法国OSTEOCORE双能X线骨密度测定仪，对每个研究对象的腰椎、股骨进行骨密度测定，骨质疏松诊断参照2011年WHO推荐的骨质疏松的诊断标准，骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值不足1个标准差为骨量正常；骨密度降低 1～2.5个标准差之间为骨量减少，降低≥2.5个标准差则为骨质疏松，符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折时为严重骨质疏松。测定腰椎体BMD、T值及Z值；测定股骨BMD、T值、Z值及常用的3 D骨密度评价指标(骨皮质厚度、体积骨密度)，并对两组人群进行10年骨折风险评估。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0软件统计分析处理数据，计数资料的组间比较采用χ2检验；计量资料均检验是否符合正态分布，若符合正态分布两组比较用t检验，结果以均数±标准差表示，若符合偏态分布采用非参数检验，结果以M(P25，P75)表示；相关性分析用Spearson法，P<0.05表示差异有统计学意义，P<0.01表示差异有显著统计学意义。

2 结果

2.1 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组腰椎BMD变化

比较pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组的腰椎BMD，结果显示pSS合并PBC组患者的腰椎BMD较pSS未合并PBC组明显降低(P<0.05)，见表1。

表1 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组腰椎BMD比较Table 1 Comparison of lumbar BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.2 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组股骨BMD比较

比较pSS合并PBC组患者与pSS未合并PBC组股骨颈、股骨转子、转子间隙、整髋部位的BMD，结果显示pSS合并PBC组患者股骨颈、股骨转子、整髋、转子间隙的BMD明显低于pSS未合并PBC组，见表2。

表2 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组股骨BMD比较Table 2 Comparison of femoral BMD between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.3 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组股骨3D体积骨密度变化

比较pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组股骨3D体积骨密度变化，结果显示pSS合并PBC组患者的股骨颈、大转子、转子间隙、全股骨的部分体积骨密度较pSS未合并PBC组降低，见表3。

表3 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组3D股骨体积骨密度比较Table 3 Comparison of 3D femoral volume bone density between pSS with PBC group and pSS without PBC

2.4 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组患者10年骨折风险的比较

比较pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组患者的10年骨折风险概率，结果显示pSS合并PBC组患者的10年骨折风险概率明显高于pSS未合并PBC组，见表4。

表4 pSS合并PBC组与pSS未合并PBC组10年骨折风险的比较

2.5 pSS合并PBC组患者胆红素与10年骨折风险以及骨密度相关性分析

pSS合并PBC组患者的胆红素与10年骨折风险、Inter Tro骨小梁的3 D体积骨密度有相关性(P<0.05)；与Inter Tro骨皮质、股骨全部及股骨二维BMD均无相关性(P>0.05)，见表5。

表5 pSS合并PBC组直接胆红素与10年骨折风险以及骨密度之间相关性分析

2.6 pSS合并PBC组患者的免疫指标、肝功指标与股骨3D体积骨密度、骨折风险相关性分析

pSS合并PBC组患者的血沉、C-反应蛋白、免疫球蛋白与股骨3D体积骨密度、骨折风险均无相关性(P>0.05)，pSS合并PBC组患者的肝功能指标(谷丙转氨酶、谷草转氨酶、r-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶)与股骨3D体积骨密度、骨折风险均无相关性(P>0.05)。

3 讨论

自身免疫性疾病易导致骨质疏松，这是众所周知的，尤其是以类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、pSS等，一般导致OP的因素是全身炎症以及长期应用糖皮质激素等。骨质疏松症是一种骨密度和骨强度降低，并以骨量减少为特征，增加骨折风险，降低患者生活质量的疾病。pSS是一种以外分泌腺受累和多系统受累为特征的全身性自身免疫性疾病，有研究表明[3]，pSS患者在发病过程会发生骨质疏松和脆性骨折，pSS患者发生OP除了与患者的年龄、病程、全身炎症和糖皮质激素治疗有关之外，还与肾小管酸中毒、维生素D不足以及与其他自身免疫性疾病的共存有关。PBC是一种慢性、进行性胆汁淤积性肝病，常累及肝内小胆管，并伴有多种肝外并发症。近年文献报道[4]，OP是PBC的常见并发症之一，可增加骨折风险。有学者提出[1]，临床上PBC是pSS患者的常见共患病，使得临床医生对于pSS合并PBC患者骨量流失是否进一步加重、患者导致骨质疏松及骨折风险进一步升高更加关注。骨质疏松症在临床上是种不易被患者察觉的疾病，最终会发生不可逆骨折，严重影响患者的生活质量。因此，早期诊断对于骨质疏松症的治疗至关重要。

PBC患者并发OP主要机制取决于成骨细胞诱导的骨形成和破骨细胞引起的骨吸收之间的平衡。一方面由于成骨细胞刺激减少和成骨细胞抑制增加等多因素过程引起的成骨功能障碍，成骨细胞功能障碍可能是由胰岛素生长因子1(IGF-1)减少，IGF-1是一种成骨营养因子，主要作用于皮质骨和骨小梁，通过促进骨基质形成和抑制骨降解，调节机体形成和维持骨量。PBC能通过胆红素的残留使IGF-1的产生减少，以及降低血骨钙素水平，从而破坏成骨细胞的功能[2,5-6]。胆红素也可直接抑制成骨细胞增殖能力，导致骨形成减少[7]。另一方面维生素K通过抑制破骨细胞的发生，调节骨重塑，在维持骨强度方面发挥着重要作用[8]。目前维生素K已被证明能通过核因子-κB受体活化因子(NF-κB)信号调控成骨细胞生成和抑制破骨细胞生成。骨保护素(osteoprotegerin，OPG)/NF-κB比值(RANKL)在骨吸收中发挥作用。已有研究表明[9]，PBC患者的RANKL/OPG比值增加，导致骨吸收增加，最终导致骨丢失。PBC患者钙和维生素D缺乏还会导致继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素增加体内成骨细胞，进一步促使破骨细胞分化增值，最终导致短暂性骨吸收增加。维生素D促进肠道中钙的吸收，保持足够的血清钙浓度对人体必不可少[10]。除此之外，维生素D通过成骨细胞和破骨细胞参与骨生长和骨重塑[11]，其缺乏加速骨转换、骨丢失和骨质疏松性骨折。因此得出结论，pSS合并PBC患者比pSS未合并PBC患者的骨量减少增加、进一步导致骨质疏松以及骨折的风险增加，本文研究结果与该结论一致。本文还发现pSS合并PBC组患者直接胆红素水平与10年内骨折风险、股骨骨小梁的3 D体积骨密度的减低均有相关性；pSS合并PBC组患者的ESR、CRP、免疫球蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、r-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶与股骨3 D体积骨密度均无相关性。

综上所述，认为pSS合并PBC的患者发生OP及10年骨折的风险较高，且发病机制较复杂，早期临床表现较隐匿，后期易导致患者的生活质量降低，因而得到了越来越多的关注。临床医生在疾病早期应开始筛查OP及骨折的相关危险因素，包括检测血钙、磷、25-羟基维生素D、维生素K、甲状旁腺素以及直接胆红素，并进行骨密度测定，以帮助临床医师早期诊断、早期干预，尽早发现骨质疏松及时预防，以减少患者脆性骨折的发生。建议所有pSS合并PBC患者戒烟戒酒，以降低骨质流失的风险；还应鼓励均衡饮食，摄入足量的钙、维生素D和定期体育活动，让患者意识到健康生活方式的重要性，从而提高患者的生活质量和预后。