心力衰竭病人死亡现状及影响因素的研究进展

赖 雪，韦 静，罗 雪，李春燕，覃苑瑗

随着全球人口老龄化进程加速，心力衰竭成为全球发病率和死亡率增长的首要原因，影响了全球约6 430万人[1]。50%～75%的心力衰竭病人在诊断后5年内死亡[2-3]。有证据表明，心力衰竭占整体医疗保健支出的1%～3%[4]。中国的心力衰竭负担在低收入和中等收入国家中名列前茅。心力衰竭病人再住院及死亡一直都是困扰我们的大难题，目前已有研究对心力衰竭病人30 d再住院进行综述[5]，然而未有研究者对心力衰竭病人死亡的影响因素进行综述。现综述心力衰竭病人死亡的现状及影响因素的研究进展，为我国构建心力衰竭病人死亡风险预测模型和制定降低心力衰竭病人死亡率的干预策略提供参考依据。

1 心力衰竭死亡现状

1.1 国外现状 国外开展相关研究较早，Shah等[6]为了确定美国是否存在心力衰竭病人入院和死亡的地区和季节差异，使用来自美国国立卫生研究院的国家住院病人样本，对数据库中2005年1月1日—2014年12月31日期间的初次心力衰竭住院情况进行分析，结果表明美国东北部的住院死亡率最高(3.9%)，其次是西部(3.4%)、中西部(3.2%)和南部(3.2%)，全国平均为3.4%。Labrosciano等[7]纳入2010年—2015年在所有公立和大多数私立医院因心力衰竭住院的澳大利亚和新西兰病人，共计153 592例病人，结果显示16 442例在30 d内死亡，死亡率为10.7%。Kusunose等[8]用日本心脏和血管数据集注册中心 (JROAD-DPC) 诊断程序组合数据库中的数据分析了2012年—2016年心力衰竭病人住院死亡率，住院死亡率呈下降趋势，由2012年的11.2%降至2016年的10.9%。González-Pacheco等[9]使用墨西哥城国家心脏病研究所冠状动脉监护病房(CCU)数据库中的数据，分析2006年1月1日—2018年12月31日所有连续入住CCU并诊断为急性心力衰竭病人的数据。在2006年—2018年的13年间急性心力衰竭病人的住院死亡率呈下降趋势(从 21.3% 降至 17.2%)。国外研究大多是基于大样本人群使用电子数据库展开，所得结果具有一定的代表性。

1.2 国内研究 虽然我国开展相关研究较晚，但也有较大样本量的研究。Ge等[10]使用了中国以病人为中心的心脏事件评估-前瞻性心力衰竭研究(中国PEACE 5p-HF研究)的数据，该研究招募了2016年—2018年来自52家医院的主要因心力衰竭住院的病人，进行1年的随访，结果表明1年内死亡率达到17.1%。He等[11]使用北京死亡监测数据库，回顾性招募了2014年1月—2015年12月在北京市的5家三级医院和4家二级医院住院的心力衰竭初级出院诊断病人，分析医疗保健质量与死亡率的关系，结果表明二级医院住院病人的90 d和1年死亡率分别为10.8%和21.0%，是三级机构住院病人相应死亡率的2倍(90 d死亡率5.0%；1年死亡率12.1%)。目前，国内相关研究已经做到对不同地区、不同医院、不同层次进行研究，不过相关研究较少，未来可以继续开展大样本人群研究，使研究结果更具有代表性。

2 心力衰竭死亡的影响因素

2.1 社会人口学因素

2.1.1 年龄 尹巧香等[12]研究显示，老龄是影响心力衰竭住院病人30 d在院病死率的独立危险因素，尤其是≥65岁以上人群病死率最高。裴志勇等[13]也发现年龄越大病死率越高，与尹朝霞等[14]的研究结果一致。可能是由于随着年龄的增长，病人身体机能退化严重，而且一般合并多种疾病，导致预后差，死亡率增高。

2.1.2 性别 2013年发表的一项Meta分析对30项研究中的39 372例病人进行分析发现男性是心力衰竭病人死亡的独立危险因素[15]。 Shin等[16]同样发现在较年轻的年龄组中，女性的心力衰竭发病率低于男性，但这种趋势在80岁后发生逆转，性激素的明显差异及其对心血管病理生理学的影响可能解释了女性和男性心力衰竭之间的差异。

2.2 临床疾病因素

2.2.1 并发症 尹巧香等[12]研究发现冠心病、肺心病、心肌梗死、肺炎、脑血管病、消化道出血和肝硬化、心肌病、瓣膜性心脏病、慢性阻塞性肺疾病都是病人30 d在院病死率的危险因素。病人患3种以上疾病在院死亡率开始增大，患5种或以上疾病在院生存时间最短，死亡风险最大，即共患疾病数目越多，死亡概率越大[12]。可能的原因是多种器官功能障碍使病人病程迁延，病情重，导致病死率高。裴志勇等[13]发现肾衰竭也会增加心力衰竭住院病人30 d死亡率，然而心肌病、慢性阻塞性肺疾病会减少心力衰竭病人30 d死亡风险。可能的原因在于纳入的研究人群不一致，后者纳入的是慢性心力衰竭病人。有研究发现贫血也是慢性心力衰竭病人死亡的独立危险因素[17]。这些并发症会对心力衰竭综合征的病理生理学产生不利影响[18]，不同国家报告的并发症存在差异[19-21]，这种差异的一个潜在解释可能是以医院为基础的并发症通常是自我报告的，并从病历中提取。此外，它们缺乏明确的诊断标准[18]。不同地区之间可能存在社会、文化、人口和遗传差异会影响共病发生率。Costa等[22]发现衰弱是心力衰竭病人1年死亡率的独立影响因素。Yang等[23]也发现患有衰弱心力衰竭病人较无衰弱的病人死亡率和住院事件均显著增加约1.5倍。可能的原因是心力衰竭病人的高水平炎症标志物(白细胞介素6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α)与肌肉损失、心脏恶病质和身体机能下降有关，这些因素已知在衰弱中起重要作用[24]。此外，衰弱病人的内皮功能有一定受损[25]，内皮功能障碍可能导致心力衰竭病人的预后更差。

2.2.2 微量元素 有证据表明，血清钾可以预测慢性心力衰竭病人病死率，选定3.99 mmol /L为切点，此时血清钾水平判断死亡的敏感度为89.40%，特异性为77.50%，约登指数为0.669。超过3.99 mmol /L，病人病死率增大[26]。可能的原因是血清钾的异常变化可导致心肌细胞发生相应变化，并引起心肌细胞膜电位不稳定，增加恶性心律失常发生风险，病死率也明显升高[27]。刘洪泽等[28]的研究发现低氯血症也是影响慢性心力衰竭病人死亡的影响因素，可能与利尿剂应用导致电解质丢失增加有关。血钠异常(低钠血症、高钠血症)同样也是心力衰竭病人住院期间病死的影响因素[29-30]。Angkananard等[31]进行了系统评价，以评估高镁血症和低镁血症对心力衰竭病人心血管死亡率和全因死亡率的预后影响。共纳入7项符合条件的前瞻性研究，共纳入5 172例慢性心力衰竭病人，结果显示，血清镁(Mg)≥1.05 mmol/L的高镁血症与心血管死亡率和全因死亡率风险增加相关，这与一项关于住院病人血镁异常的研究中观察到的结果相似[32]，但在低镁血症中未观察到这一点，这一发现仅限于左心室收缩功能降低的慢性心力衰竭老年病人。高镁血症导致高死亡率可以解释如下。首先，离子通道特性的改变，有时是由改变的氧化-还原状态引起的，可能会导致心律失常和心脏正常的受试者的预后更差[33-34]。其次，高镁血症可能会损害乙酰胆碱的释放并降低运动终板对肌肉中乙酰胆碱的敏感性，它可能引起严重的心律失常(心动过缓、PR延长、QRS、QT间期和完全性心脏传导阻滞)、血管舒张和心肌抑制，从而导致低血压[35]。

2.2.3 代谢综合征及代谢标志物 有证据表明心力衰竭病人死亡风险会随着体质指数增加而增加[36]。一项Meta分析却显示，低体重慢性心力衰竭病人的全因死亡率更高[37]，心力衰竭病人存在“肥胖悖论”已久，但这种悖论效应背后的发病机制仍不清楚。有学者将低体重高死亡率的可能归因于低体重者肌肉组织较少[38]、肿瘤坏死因子-α较高[39-42]、脑钠肽及N-末端脑钠肽前体较高，与交感神经及肾素-血管紧张素系统激活和儿茶酚胺增高[40,43]有关。

有研究发现血脂异常、心功能分级达到Ⅲ级以上是失代偿期心力衰竭老年住院病人死亡的危险因素[44]。基础低左心室射血分数、高空腹血糖、低高密度脂蛋白胆固醇是心源性心力衰竭病人死亡的独立危险因素[14]。入院24 h内检出碎裂QRS波、入院时血清心型脂肪酸结合蛋白高表达是老年重症心力衰竭病人住院期间病死的影响因素[29]。研究发现舒张压维持在120～130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)能够降低慢性心力衰竭病人5年死亡率[45]，而急性心力衰竭病人如果有血压升高的病史，30 d的存活率会得到改善，这可能是因为高血压病人的左室射血分数较高，这一假设得到了欧洲心力衰竭调查组最近研究的支持[46]。另一种解释可能是在这组病人中使用了心脏保护性抗高血压药物，如ACE抑制剂或β受体阻滞剂。

2.2.4 疾病特异性健康状况 Mastenbroek等[47]对19篇文献进行综述，共涉及12 068例心力衰竭病人，相关死亡率在10%～70%。明尼苏达州心力衰竭生活问卷(MLHFQ)是衡量疾病特定健康状况的最常用工具，其次是堪萨斯城心肌病问卷(KCCQ)。总体而言，疾病特定的健康状况作为预测心力衰竭病人死亡率的证据是混合的，大约一半的研究报告了显著的关系，而其余的研究发现没有关联，样本量更大的研究增加了发现显著相关性的机会，未来还需要进行此方面更加深入的研究，建议使用循证分界值(MLHFQ>45，KCCQ<50)来识别疾病特定健康状况较差的病人，并且需要对特定疾病的健康状况进行连续评估。

2.2.5 接种流感疫苗 一项Meta分析纳入了6项观察性队列研究，涉及22 486例病人，探索流感疫苗接种对心力衰竭病人死亡率的影响，发现接种流感疫苗与降低1年和长期随访中的死亡风险有关[48]。此外，接种流感疫苗与降低流感季节和非流感季节的死亡风险有关。可能的原因是包括流感和肺炎在内的呼吸道感染是心力衰竭的重要诱因，并与死亡风险增加相关[49-51]。因此，接种流感疫苗可以降低呼吸道感染的发生率和/或严重性，从而防止心力衰竭病人的心力衰竭恶化、住院和相关死亡。其次，一项关于接种流感疫苗对冠心病病人临床结局影响的随机对照试验的Meta分析称，接种流感疫苗降低了重大心血管事件的风险，包括因心肌梗死和不稳定型心绞痛住院[52-54]。由于缺血性心脏病是心力衰竭的主要原因，而急性冠状动脉事件与心力衰竭病人死亡风险的增加相关[55-56]，观察到的流感疫苗接种与死亡风险降低的关联可能是由于流感疫苗接种对急性触发的缺血性冠状动脉事件的保护作用。未来应进行大规模且具有充分效力的随机对照试验，再次验证流感疫苗接种对心力衰竭病人生存率的影响。

2.3 药物依从性 大量研究表明，服药依从性不足会导致心力衰竭加重、身体机能下降以及住院和死亡风险增加[57-59]。例如随访中不服用β -受体阻滞剂是心源性心力衰竭病人死亡的独立危险因素[14]。因此，相关医疗工作者应当重视健康教育，提高病人的服药依从性，预防并发症的发生。

2.4 认知障碍 大量研究表明认知障碍会增加心力衰竭病人的死亡率。McLennan等[60]对心力衰竭病人进行长达60个月的随访发现其死亡率最高，为96.3%。Murad等[61]的研究随访时间最长，为120个月，死亡率相对较高，为83%。Zuccalä等[62]的研究参与者人数最多，为 968人，报告的认知障碍死亡率为16%。一项Meta分析涉及3 318名参与者，其中951名参与者有认知障碍，与没有认知障碍的病人相比，有认知障碍的心力衰竭病人的死亡率增加了1.64倍，分析表明认知障碍显著增加了心力衰竭病人的死亡风险[63]。目前尚不清楚认知障碍如何导致死亡率增加，可能与药物依从性差、自我护理能力差和日常生活能力受损有关。未来需要更多的研究来探索减少认知障碍心力衰竭病人心血管结局的有效干预措施。

2.5 心理因素 Sokoreli等[64]纳入了26篇和6篇符合抑郁症(共80 627例病人)和焦虑症(共17 214例病人)的文献，旨在于评估抑郁和焦虑对心力衰竭病人全因死亡率的影响，有抑郁症状心力衰竭病人的未调整死亡风险是无抑郁症状的心力衰竭病人的1.57倍，调整后危险比的合并估计为1.40。结果表明抑郁症是心力衰竭病人全因死亡率的重要且独立的预测因子，而焦虑对死亡率的影响很小且不确定。Fan等[65]的研究也发现抑郁症会增加心力衰竭病人的全因死亡率，且重度抑郁症病人的死亡率更高。抑郁症与心血管和全因死亡率之间的确切机制还没有完全阐明。几种可能的解释如下：抑郁症与其他主要合并症相关，如糖尿病[66]和高血压[67]这两个因素都是死亡率的主要风险因素。神经激素失衡、免疫和炎症激活以及扭曲的自主神经功能在抑郁症的发生和心力衰竭的进展中都起着作用[68]。此外，抑郁症与循环炎症因子水平升高有关[69]。炎症过程在导致抑郁症病人心力衰竭进展风险增加的病理生理途径中发挥重要作用[70]。

3 小结

近年来，越来越多研究者开始关注心力衰竭病人死亡这一重大问题，通过不断探索其影响因素降低其死亡率，延长生命周期。国外开展心力衰竭死亡影响因素的研究较多，而国内开展比较晚且研究数量较少。影响心力衰竭病人死亡的影响因素较多，包括社会人口学因素、生理因素、心理因素等。虽然目前已有很多预测心力衰竭病人死亡的预测模型，但是已开发的针对中国人群的预测模型数量非常少，未来研究者可以结合这些因素，进一步开发出更加精确的预测模型，以降低心力衰竭死亡率。