新冠疫苗接种后儿童中毒性表皮坏死松解症一例

韩 婷 孙笑茜

枣庄市妇幼保健院，山东枣庄，277000

中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)是一种严重的皮肤-黏膜反应，多数由药物引起，以全身皮肤红斑、水疱及表皮松解为特征，可伴有多系统受累。临床表现除皮肤损害外，常伴有内脏受累及全身中毒症状，且易发生眼、皮肤、肾脏等严重并发症，病死率较高[1，2]。本文报道1例接种新冠疫苗后发生中毒性表皮坏死松解症的儿童患者。

临床资料患儿，女，6岁。因“发热、咳嗽3天，皮疹3 h”入院。患儿24天前接种长春生物生产的新冠病毒灭活疫苗第1剂，无不良反应，3天前接种大连科兴生产的新冠病毒灭活疫苗第2剂，注射当天出现发热，最高体温39.5℃，无寒战、抽搐，伴阵发性咳嗽，无憋喘，无呕吐及腹泻，无腹痛，家长予口服“蓝芩口服液、金银花颗粒、小儿氨酚烷胺颗粒、布洛芬混悬液”治疗，效果欠佳，仍发热，咳嗽无减轻。3 h前患儿颜面、躯干出现红斑，压之褪色，伴痒感，收入感染科。患儿系G3P3，既往体健，否认药物、食物过敏史。入院查体：T 39℃，P 114次/分，R 25次/分，BW 25 kg，Bp 103/85 mmHg，神志清，精神可，生长发育正常，全身可见散在红色斑丘疹，躯干为主，压之褪色，球结膜无充血，口腔黏膜光滑，心肺听诊无异常，腹软，无压痛。辅助检查：血常规：白细胞2.93×109/L，血红蛋白124 g/L，血小板计数150×109/L，中性粒细胞百分比88.30%，淋巴细胞百分比7.90%，单核细胞百分比2.40%，中性粒细胞计数2.59×109/L，淋巴细胞计数0.23×109/L，嗜酸粒细胞计数0.04×109/L，超敏C反应蛋白5.1 mg/L，血清淀粉样蛋白A 162.5 mg/L。凝血五项：凝血酶原时间(百分活度)59%，国际标准化比值 1.51，血浆凝血酶原时间(s)16.00 s，活化部分凝血酶时间35.30 s，血浆纤维蛋白原2.65 g/L，凝血酶时间16.20 s，D-二聚体测定1.93 μg/mL。降钙素原0.69 ng/mL；血a-淀粉酶785 U/L；尿a-淀粉酶3173 U/L；脂肪酶32 U/L；血培养沃氏葡萄球菌；肝肾功能、心肌酶、免疫功能均正常。EB病毒、巨细胞病毒、流感病毒等均阴性。

患儿入院后予阿奇霉素、炎琥宁抗感染，口服奥司他韦、地氯雷他定、地塞米松5 mg抗过敏治疗。患儿皮损进行性加重，且出现结膜充血、口腔黏膜、肛周、外阴等黏膜破损，伴持续高热，考虑渗出性多形性红斑(重型)，于入院第2天转入PICU。转入后患儿头面部、颈部、躯干、四肢皮肤大面积表皮剥脱松解，受累面积占体表面积66%(图1)。诊断中毒性表皮坏死松解症。予保护性单间隔离，初始予亚胺培南西司他丁、利奈唑胺(斯沃)联合抗感染，甲泼尼龙10 mg/kg·d冲击治疗3天，静脉注射人免疫球蛋白1 g/kg治疗2天，入院第3天及第4天分别给予血浆置换治疗，置换量为1000 mL/次。同时予补液维持水电解质平衡，白蛋白、血浆支持，奥美拉唑保护胃黏膜，乌司他丁、奥曲肽等治疗。予银愈生物凝胶敷料、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、莫匹罗星涂抹创面，优妥银脂质水胶体硫酸银敷料、优拓脂质水胶敷料覆盖及红蓝光照射等烧伤式皮肤护理。加强眼部、口腔、会阴部黏膜护理。入院第3天患儿因氧合差，呼吸困难，予气管插管、机械通气治疗，插管时见患儿口咽部大片黏膜剥脱，堵塞气道，入院第5天撤除呼吸机。患儿血培养示沃氏葡萄球菌，胸片提示支气管肺炎；肝胆胰脾B超示肝大、胰腺肿大；肺部CT提示双肺炎症，左肺上叶舌段纤维灶；腹部胰腺MRI示胰腺略饱满。根据病原学检查入院第8天停亚胺培南西司他丁，继续予利奈唑胺抗感染。入院第16天再次予人免疫球蛋白(10 g/d×3天)治疗。之后甲泼尼龙逐渐减量，第20天停用。入院第23天患儿血常规：白细胞6.43×109/L, 血红蛋白76 g/L，血小板计数339×109/L，中性粒细胞百分比73.6%，淋巴细胞百分比18.2%，中性粒细胞计数4.73×109/L，超敏C反应蛋白5.7 mg/L；降钙素原<0.05 ng/mL；G实验、GM实验阴性，停用抗生素。经治疗2周左右患儿皮肤创面渗液明显减少(图2)，3周左右皮肤干燥结痂(图3)，1个月左右患儿皮肤黏膜修复(图4)，入院第36天体温正常，住院40天治愈出院。

图1 入院第三天，头面部、颈部、躯干、四肢皮肤大面积表皮剥脱松解 图2 入院第16天，剥脱处皮肤渗液明显减少 图3 入院第23天，剥脱处皮肤干燥结痂 图4 入院第30天，皮肤黏膜基本修复，痂皮脱落

出院2个月随访患儿既往皮损处肤色不均，留有少许疤痕，视力有轻度受损，眼科随诊中。

讨论Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)/中毒性表皮坏死松解症 (toxic epidermal necrolysis，TEN)是严重表皮松解性药物不良反应疾病谱的不同表型，是由免疫介导的不良反应。SJS定义为皮肤受累面积 < 体表面积(body surface area,BSA)10%，TEN皮肤受累>30%，SJS/TEN重叠定义为10%～30% BSA受累。SJS/TEN发病机制主要与药物和机体的遗传背景相关[3]。在中国，最常见的 SJS/TEN 致病药物种类是抗菌药物、抗癫痫药物、中草药和中成药、非甾体抗炎药等[4，5]。机体遗传背景主要与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen， HLA)基因的多态性相关[6-8]。患者从接触药物到病发的潜伏期约为4～28天，再次用药24～72 h即可发病。 首先在躯干部出现红斑、斑丘疹、荨麻疹等， 3～4天迅速发展至头颈部和四肢，很快发展至全身，出现疱壁松弛的大疱及表皮松解，大疱破裂后形成深红色创面，与Ⅱ度烧伤相似，并可累及多内脏器官，导致感染、休克、多器官功能衰竭，其中感染性休克是其最常见的死亡原因[9]。眼、口、鼻及生殖器黏膜损伤是SJS/TEN的临床特征之一，可出现黏膜侵蚀、糜烂和出血。约93%的患者可累及口腔黏膜，78%累及眼周黏膜，63%累及生殖器黏膜，66%可同时累及3个部位。上呼吸道黏膜坏死松解可引起支气管阻塞及通气障碍，胃肠道黏膜损伤包括充血、糜烂、浅表或深层溃疡等，临床上可出现腹泻甚至便血，肾小管的损伤可导致急性肾损伤。转氨酶的轻度升高较常见，但严重的肝损伤少见。急性胰腺功能损伤也可见于SJS/TEN患者。近期流行病学研究表明，SJS/TEN患者弥散性血管内凝血的发生与其死亡高度相关[3]。

新冠病毒感染引起的新型冠状病毒肺炎是一种呼吸系统传染性疾病，近3年在全球范围内爆发流行。新冠疫苗的有序接种可以在人群中逐步建立起免疫屏障，降低病毒传播强度，最终实现阻断流行、阻断传播的目的。临床试验和紧急使用阶段及前期重点人群较大规模接种后疑似预防接种异常反应监测数据表明，新冠疫苗安全性良好[10]。新冠疫苗不良反应按反应性质分为一般反应和异常反应。一般反应主要指受种者发生的一过性、轻微的机体反应，几乎存在于所有的疫苗接种，如接种部位红肿、硬结、疼痛、低热、肌肉酸痛、乏力、头痛等。异常反应主要指造成受种者的器官或功能损害的相关反应，罕有发生，常常与特异性体质对疫苗所包含的某些物质过敏有关，包括荨麻疹、斑丘疹、喉头水肿、血管性水肿、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、局部过敏坏死反应、过敏性休克等[11]。本例患儿在接种大连科兴生产的第二剂新冠疫苗当天出现发热症状，约72小时胸部、颜面部出现大量皮疹，逐步进展为中毒性表皮坏死松解症，从时间顺序上符合接种疫苗引起不良反应的特征。该患儿由发热起病，并且短时间内皮疹进行性加重，从起病特征方面考虑与接种新冠疫苗有关。预防接种异常反应调查诊断专家组调查诊断结论为患儿接种新冠疫苗后发生的TEN属于预防接种异常反应。该患儿经甲泼尼龙冲击、大剂量人免疫球蛋白、血浆置换等综合治疗36天治愈出院。TEN是一个极其罕见的疫苗接种不良反应，早期发现、早期治疗可以改善患者预后。