儿童大疱性系统性红斑狼疮临床特点分析

朱丽媛 杨文浩

河北省唐山市开滦总医院风湿免疫科，河北唐山，063000

儿童大疱性系统性红斑狼疮(pediatric bullous systemic lupus erythematosus，Pediatric BSLE)是一种幼儿少见的狼疮皮肤病变[1]，常表现为水疱样皮损，临床易误诊，但此类患儿常继发系统性损害，如不能及时确诊并积极治疗，易导致病情延误。本研究分析开滦总医院1998年12月至2021年6月诊治的3例皮肤和肾脏病理资料完整的儿童大疱性系统性红斑狼疮临床资料。查阅国内外文献，发现国内报道仅3例，国外报道仅12例，故总结18例患儿的临床特点，旨在提高临床医生对此类患儿的认识，为临床诊治提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择开滦总医院1998年12月至2021年6月收治的儿童大疱性系统性红斑狼疮3例，以“大疱、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、儿童”为关键词检索中国知网、万方数据库、维普数据库，以“Bullous systemic lupus erythematosus、pediatric systemic lupus、lupus nephritis”为关键词检索Pubmed数据库，共获取文献13篇[2-14]，排除重复报道的案例，共检索病例15例。患儿均符合Yell标准[15]： ①符合美国风湿病协会(American College of Rheumatology)SLE诊断标准；②合并皮下水疱或大疱；③皮损部位免疫荧光检查发现IgG和/或IgM、IgA沉积或结合于表皮基底膜带。本院3例患儿均符合该标准，文献报道15例患者中12例病理符合该标准，3例无皮肤病理资料，依据临床表现诊断。

1.2 研究方法 回顾性收集纳入分析的18例儿童大疱性系统性红斑狼疮的临床资料，包括年龄、性别、首发症状、实验室检查(如血常规、尿蛋白定量、C反应蛋白、血沉、补体C3和自身抗体)、狼疮肾炎病理分型、治疗方案、治疗结果和转归，对临床特点及预后进行总结。

1.3 统计学方法 使用SPSS统计软件进行数据处理，计量资料以(x±s)表示，计数资料用例(%)表示。

2 结果

2.1 临床特点 本院3例患儿2例以大疱性皮肤损害首发，1例以发热起病；3例患儿大疱均出现于肾脏病变之前，时间间隔3个月～1年。文献报道15例患儿中以皮肤大疱起病者10例，12例患儿肾脏损害发生于皮肤大疱之后，时间间隔2周～1年，2例肾脏损害在大疱之前，4例患儿大疱性皮肤损害与狼疮肾炎同时出现，大疱常见分布部位依次为面部、躯干及四肢。其他伴随症状包括发热(发生率66.67%，12/18例)、口腔溃疡(发生率50%，9/18例)、关节炎(6/18例)、浆膜腔积液(2/18例)、癫痫(2/18例)、高血压(1例)，见表1。文献中病例未报道误诊情况，但本院3例患儿确诊前均误诊，其中天疱疮2例、药物性皮疹1例。

表1 18例儿童大疱性系统性红斑狼疮临床特点

2.2 实验室检查 所有病例均存在ANA阳性，合并抗dsDNA阳性者16例、抗SSA抗体阳性8例、抗Sm抗体阳性7例、抗RNP抗体阳性6例、抗组蛋白抗体阳性3例、抗SSB抗体阳性2例，合并抗心磷脂抗体和狼疮抗凝物阳性各1例，合并抗核糖体糖蛋白P抗体阳性1例。贫血为常见表现，14例患儿血红蛋白低于110 g/L，多数为轻-中度降低，1例患儿血红蛋白低至47 g/L，所有患儿均存在低补体血症和不同程度血沉升高。16例患儿具有皮肤病理资料，皮肤病理均提示基底膜下补体或免疫球蛋白沉积，4例并存炎细胞浸润。所有病例均出现蛋白尿，24 h尿蛋白大于1.5 g者10例，无肾功能不全报道。16例患儿具有肾脏病理资料，依据国际肾病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)的分类标准V型7例、IV型6例、III型3例，见表2。

表2 18例儿童大疱性系统性红斑狼疮实验室检查及病理资料

2.3 治疗与预后 所有患儿均应用糖皮质激素治疗，11例患儿应用1 mg/kg·d泼尼松或等效甲泼尼龙治疗，40%的患儿(6/15例)接受了0.5～1 g/d的甲泼尼龙冲击治疗，2例复发后接受甲泼尼龙冲击治疗。免疫抑制药物中，11例患儿应用羟氯喹治疗，应用环磷酰胺和吗替麦考酚酯治疗的患儿各为9例和8例，2例患儿因病情持续缓解不佳，曾先后换用多种免疫抑制剂治疗。共有9例患儿接受氨苯砜治疗，国外8例、国内1例，结果显示皮损有效，其中2例出现溶血并发症，发生率约为22%。所有患儿治疗后均获得缓解，但39%的患儿(7/18例)复发，复发时间在6周～9个月，复发病例共同特点是在未出现肾脏损害前仅使用羟氯喹、氨苯砜及甲氨蝶呤治疗，而病情复发并出现肾脏损害后加强免疫抑制剂均病情缓解。1例患儿病情持续缓解不佳，大疱反复发作，且肾脏病情控制不佳，最终经使用免疫抑制剂联合贝利尤单抗后成功获得缓解。文献中另有一例患儿大疱多次复发，狼疮肾炎持续不缓解，最终经免疫抑制剂和利妥昔单抗联合治疗后好转。1例患儿因皮肤损害和免疫抑制导致感染而死于败血症，见表3。

表3 18例儿童大疱性系统性红斑狼疮治疗及转归

3 讨论

大疱性系统性红斑狼疮(bullous systemic lupus erythematosus，BSLE)是SLE的一种少见亚型，发病率约为1%[1]。资料表明成人大疱性狼疮常并存肾脏等系统性损害[5]，但儿童患者中情况不明。本研究回溯了经治的3例儿童BSLE病例，并检索了国内外相关病例报道，首次总结了儿童BSLE的临床特点、诊治方法及预后。

作为SLE的特殊类型，儿童BSLE在患者性别、全身表现、自身抗体阳性等方面与非大疱性儿童SLE[16]和成人BSLE[17]类似。三者均常见发热、贫血、关节炎等表现，且发作时均存在补体减低、炎性指标升高、多种自身抗体阳性等提示狼疮病情不稳定的特点。这些结果提示儿童BSLE与SLE系统性受累存在密切关联。此外，皮肤病理显示儿童BSLE的组织学特点也与成人BSLE一致[18-21]，均表现为IgG、IgM和补体在基底膜的沉积，伴或不伴有真皮下水疱和中性粒细胞浸润。这些结果表明儿童BSLE也是SLE系统性病变的组成部分。

然而，在肾脏受累方面，儿童BSLE与非大疱表现的儿童SLE和成人BSLE存在一定差异。流行病学数据表明，儿童BSLE大约90%并发LN[7]，与成人BSLE[17]相似而高于普通儿童SLE[16]。病理类型上，三者间也存在不同。成人BSLE和普通儿童SLE以IV型狼疮肾炎多见[5，16，17，22]。而本研究中BSLE患儿狼疮肾炎病理类型则以V型为主(43.75%，7/16)。同时临床资料显示，64%的成人大疱性狼疮出现于狼疮肾炎诊断之后[1]。而本研究显示儿童BSLE中以大疱性皮肤损害为首发症状比例为72.23%(13/18)。不仅如此，本研究中随访期间复发的6例患儿在大疱复发时均新发肾脏损害。这表明，儿童BSLE的大疱损害可能预示狼疮肾炎的发生。动物实验也证实，狼疮小鼠皮肤中的自身免疫反应可诱导肾脏干扰素系统的活化、肾脏免疫复合物沉积而引发狼疮肾炎[23，24]。我们推测儿童BSLE的肾脏损害与成人BSLE的肾脏损害机制可能存在差异，前者异常自身免疫可能由皮肤病变激活而后者皮肤病变则可能是系统性自身免疫异常的皮肤表现，但这需要进一步基础实验加以证实。这也提示，儿童BSLE的诊治不能完全依据成人BSLE和普通儿童SLE的经验，特别是合并狼疮肾炎时，应尽量明确狼疮肾炎病理类型。

儿童BSLE的治疗也有值得注意之处。研究资料[7]表明氨苯砜对于儿童BSLE有效。文献报道中应用氨苯砜治疗的9例患儿皮肤大疱均缓解，但2例出现溶血等不良反应，考虑到儿童BSLE常伴随贫血，因此治疗时需要对于氨苯砜所致溶血和疾病本身合并的贫血加以鉴别。病例资料显示早期应用环磷酰胺和吗替麦考酚酯的儿童BSLE病例多数缓解，但早期仅应用糖皮质激素、羟氯喹和氨苯砜的7例患者均复发，后因出现肾炎加强免疫抑制治疗后缓解。因此早期明确肾脏情况和积极应用免疫抑制治疗对于改善预后极为重要。鉴于儿童BSLE合并LN以V型多见，建议治疗遵照狼疮肾炎治疗原则，明确肾脏受累的前提下积极应用糖皮质激素并联合环磷酰胺和吗替麦考酚酯等免疫抑制剂。文献4中一例患儿死于感染，除大面积水疱导致感染外，也可能与长期应用免疫抑制药物有关。同时本文总结病例中女性患儿多见(16/18)，长期应用糖皮质激素及环磷酰胺等对患儿身体发育影响较大。因此，在儿童BSLE合并LN的患儿中仍需探索更加有效和安全的治疗手段。

贝利尤单抗(Belimumab，BLM)是一种抑制可溶性B细胞活化因子(BAFF)的单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗儿童系统性红斑狼疮患儿治疗[25]。基础研究[26]证实，在皮肤型狼疮中皮损表皮BAFF染色水平增高，而BAFF参与狼疮肾脏病变的发生。临床研究证实贝利尤单抗对于成人狼疮肾炎和皮肤型狼疮的治疗效果[27-29]。本研究中1例患儿经过应用羟氯喹、吗替麦考酚酯、他克莫司等多种免疫抑制剂后大疱仍反复出现，且V型狼疮肾炎缓解不佳，遂给予贝利尤单抗治疗(400 mg/次，连续3次)后病情迅速缓解。继续贝利尤单抗治疗，随访6个月时尿蛋白降低至0.66 g，无严重不良反应出现，总体效果和安全性良好。此外，国内另一例报道利妥昔单抗(抗CD20单抗)治疗难治性病例也获得成功。因此，对于难治性或复发的BSLE合并LN患儿，抗B细胞治疗可能有效

综上所述，儿童BSLE以女性多见，伴有系统性炎症表现和多种自身抗体阳性，易合并V型狼疮肾炎。儿童BSLE的出现和复发常代表病情活动及狼疮肾炎的发生，早期确诊、及时评估和积极免疫抑制治疗可改善预后。抗B细胞治疗可能是此类患儿的有效方案，同时本文也报道了第一例成功应用贝利尤单抗治疗儿童BSLE的个案。