基于中医传承辅助平台研究治疗肾虚血瘀型骨质疏松症方剂的组方配伍规律

刘 成，黄维琛，徐道情，李晶晶

(1.贵州中医药大学骨伤学院，贵州 贵阳 550002;2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550003)

骨质疏松症 (OP)是一种以骨量低、骨组织微结构损坏导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性、代谢性骨病[1]。流行病学调查结果显示，我国65岁以上人群OP患病率高达32.0%，女性(51.6%)高于男性(10.7%)，呈现明显的区域差异，即农村地区OP患病率(35.3%)高于城市地区(25.6%)[2]。OP分为原发性和继发性两大类，可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性[3]。最严重的并发症为OP性骨折，因其致残及致死率均较高[4-5]被世界卫生组织定为中老年三大疾病之一,在常见疾病中居第7位[6-7]。OP作为与增龄相关的全身代谢性骨病，随我国人口老龄化进程将成为影响整个世界重要的危险因素，给家庭、社会造成巨大的经济负担[8]。目前，西医治疗OP多以补充钙和维生素、促进骨质形成和抑制骨吸收剂为主[9-10]，但长期服用这些药物易出现胃肠道反应、肝肾毒性、非典型性骨折、颌骨坏死、血栓及心血管事件等。中医药在治疗OP方面具有独特的优势，既能辅助西药降低不良反应，又能提高临床疗效，具有较大的临床和基础研究价值。本研究旨在借助中医传承辅助平台(TCMISS) V2.5软件，探讨中医药治疗肾虚血瘀型OP的遣药组方规律，以期为临床治疗OP提供参考，促进中医药理论的发展。

1 资料与方法

1.1处方来源 检索中国知网、万方、维普等数据库，检索时间从2004年4月10日至2022年1月20日，检索词为“骨质疏松症、骨痿、骨枯、肾虚血瘀、中医、中药”等，检索流程见图1。

图1 检索流程图

1.2处方筛选

1.2.1纳入标准 (1)治疗肾虚血瘀型OP；(2)治疗方法中有中药方剂，药物、剂量明确；(3)临床疗效可靠。

1.2.2排除标准 (1)中药名称、药量不明确；(2)中药外用；(3)动物实验研究；(4)重复方剂；(5)组方少于或等于3味。

1.3处方录入 将筛选的方剂录入TCMISS V2.5软件，1人录入，1人核对，确保数据的准确性。

1.4中药名称规范 参考《中华人民共和国药典》[11]和《中药学》[12]，规范中药名称，如将“川牛膝、怀牛膝”规范为“牛膝”，将“山萸肉、萸肉”规范为“山茱萸”等。

1.5数据分析 通过TCMISS V2.5软件的“数据分析”和“统计报表”模块，对药物频次及四气、五味、归经进行统计分析，设置支持度个数为18，置信度为0.75，进行组方规律分析。关联规则是指当出现“→”左侧的药物时，出现右侧药物的概率。并聚类生成新处方，设置相关度为8，惩罚度为2，进行复杂熵聚类分析。

2 结 果

2.1用药频次分析 共筛选出65首方剂，包含中药127味，用药频次大于或等于18次中药共15味，排前5位的依次为熟地黄(41次)、杜仲(38次)、牛膝(36次)、淫羊藿(36次)、丹参(35次)。见表1。

表1 治疗肾虚血瘀型OP处方中频次大于或等于18的中药

2.2性味归经分析 65首方剂中，四气以温、平为主，五味以甘、苦、辛为主，归经以肝、肾、脾经为主。见图2～4。

图2 四气统计图

图3 五味统计图

2.3组方规律分析 用药频次排前3位的药物组合依次为熟地黄-杜仲、熟地黄-牛膝、熟地黄-骨碎补。见表2。共得到11个药物组合的关联规则，排前2位的分别为山茱萸→熟地黄，丹参、杜仲→熟地黄。见表3。药物关联规则分析网络化展示见图5。

图4 归经统计图

图5 常用药物关联规则网络化展示图

表2 治疗肾虚血瘀型OP处方中使用频次大于或等于18的药物组合

表3 治疗肾虚血瘀型OP处方中药物组合的关联规则(置信度大于或等于0.75)

2.4新处方分析 演化出3味药的核心组合8个(表4、图6)。聚类分析得到新处方4首(表5、图7)。

表4 基于熵层次聚类分析的治疗肾虚血瘀型OP药物核心组合

表5 基于熵层次聚类分析的治疗肾虚血瘀型OP新处方

图6 药物核心组合网络展示图

图7 新处方网络展示图

3 讨 论

OP是一种痿痹共存的疾病，属中医“骨痿”“骨极”“骨枯”等范畴，中医对于OP的认识和诊治历史悠久。《素问·五脏生成论》云：“肾之合，骨也”。《素问·痿论》云：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿……”。表明肾精充足则骨髓化生有源，骨得到骨髓的滋养而坚固有力；反之，肾精亏虚，骨髓化源不足，精亏髓乏则骨质脆弱，进而发展为骨质疏松。《张氏医通·诸血门》谓其“气不耗，归精于肾而为精；精不泄，归精于肝而化清血。”肾精肝血，荣则俱荣，损则俱损。肝血不足与肾精亏虚多相互影响，若肝血不足，可引起肾精亏虚，进而形成骨痿。《素问·玄机原病氏》进一步提出：“五脏六腑，四肢百骸，受气皆在于脾胃”。表明由于营养失调，损伤脾胃，无以化生精血以滋肾充骨，也可致本病。此外，《灵枢·营卫生会》谓之：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩。”作为退行性疾病，随着年龄的增长，肾气渐虚，无力推动血行，血液运行迟滞，瘀阻经脉，可致气虚血瘀。由此可见，本病病因、病机责之于肝、脾、肾及血瘀。

本研究用药频次统计分析显示，用药频次较高的依次为熟地黄、杜仲、牛膝、淫羊藿、丹参、当归、骨碎补、黄芪、川芎、补骨脂、山茱萸、枸杞子、续断、甘草、山药等，主要以补虚药物及活血化瘀药物为主。其中补血药物熟地黄使用频次最高。《珍珠囊》谓之：“大补血虚不足，通血脉，益气力”。本品甘而微温，入手足少阴、厥阴经，功善补血滋阴，益精填髓，为滋补肝肾阴血之要药。GONG等[13]发现，熟地黄水提取物可提高糖尿病模型大鼠血清碱性磷酸酶(ALP)活性，降低血清骨钙素(BGP)，抑制骨丢失和微结构恶化。XIA等[14]发现，地黄水提取物可提高地塞米松所致OP小鼠模型血清ALP活性和骨基质矿化水平，促进成骨细胞增殖，增加骨小梁参数，改善骨微结构。当归辛行温通，为活血行瘀之良品。现代研究表明，当归提取物可调节去卵巢OP大鼠血清雌二醇水平，降低骨ALP与骨总ALP的比值，抑制骨丢失，促进骨形成[15]。补阳药物以杜仲、淫羊藿为主，其中杜仲味甘而温，入足少阴、厥阴经，善补肝肾，肝充则筋健，肾充则骨强；淫羊藿辛香甘温，辛以润肾，温以助阳，善治阴痿绝伤等证。现代研究表明，淫羊藿提取物通过激活成骨细胞内信号通路，增加ALP的表达促进成骨细胞的增殖[16-17]。补气药物以黄芪为主，本品甘而微温，归脾经、肺经，能补气以行血。TOLBA等[18]发现，黄芪提取物具有雌激素样作用，增加去卵巢所致OP大鼠血清ALP，降低血清BGP，改善骨密度和骨微结构，与其他学者研究结果类似[19]。活血化瘀药物以牛膝、丹参为主。牛膝味甘缓补，主归肝经、肾经，既能活血祛瘀，又能补益肝肾、强筋健骨，善治肝肾不足之证。现代研究发现，牛膝提取物通过降低大鼠血清Ⅰ型胶原蛋白交联N端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶水平，抑制骨吸收，同时提高ALP、BGP和Ⅰ型前胶原氨基端前肽水平，促进骨形成[20]。LI 等[21]发现，牛膝提取物通过刺激Wnt/β-catenin信号通路调节骨代谢，提高骨密度。

本研究药物组合及关联规则的规律结果显示，使用频次较高的药物组合有熟地黄、杜仲，熟地黄、牛膝，熟地黄、骨碎补，熟地黄、淫羊藿等。置信度大于或等于 0.75的药物组合有11个，置信度较高的有山茱萸→熟地黄，丹参、杜仲→熟地黄，淫羊藿、杜仲→熟地黄。《正体类要》提出：“筋骨作痛，肝肾之气伤也”，故治疗肾虚血瘀型OP常用熟地黄、杜仲、淫羊藿等补益肝肾、益精填髓、强筋壮骨。《素问·调经论》云：“是故血和……筋骨强劲”，故用丹参活血祛瘀，牛膝逐瘀通经，二者共行活血之效。国医大师刘柏龄通过几十年的临床实践提出了“治肾亦即治骨”的学术理论。其认为，骨痿的内在因素是肾脏虚衰，外在因素则为外邪侵袭及创伤、劳损等；临证用药以补虚药物为主，臣用药以活血化瘀药物及解表药物为主[22]。

基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析，得到治疗肾虚血瘀型OP的8个药物核心组合，新处方4首。处方1由羌活、骨碎补、香附、煅牡蛎、煅龙骨组成，具有补肾壮骨、滋阴潜阳功效；处方2由山茱萸、鹿角霜、牛膝、防风组成，具有补益肝肾、强筋壮骨功效；处方3由川芎、甘草、枸杞子、煅牡蛎组成，具有活血行气、滋补肝肾功效；处方4由山药、黄芪、熟地黄、续断、土鳖虫组成，具有补血滋阴、益精填髓功效。综上所述，新处方主要以补虚药物为主，配伍活血化瘀药物、解表药物。其中，活血化瘀及解表类中药，多辛散温通，具有通达气血，行散瘀滞，舒筋活络，解痉止痛等多方面功用。王明杰等[23]通过基础及临床研究发现，解表药物配伍活血化瘀药物对血瘀诸症的复杂病因病机均具有综合的协同增效作用。

综上所述，通过搜集治疗肾虚血瘀型OP的处方，运用TCMISS进行数据挖掘，得到方剂组方规律，表明中医药治疗肾虚血瘀型OP多以补益肝肾、活血化瘀为主，辅以补中益气，为临床研究提供参考。