术前CRP/ALB比值对结直肠癌术后肠梗阻的预测价值研究

刘 悦,廖秀奇,明厚昉

(1.前海人寿广西医院，广西 南宁 530299;2.联勤保障部队第923医院，广西 南宁 530020)

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第二大常见原因[1]。手术是CRC主要治疗方式，随着治疗选择的增加，选择最佳治疗策略变得越来越重要。其中急诊手术、开腹手术中扩大切除肿瘤并行淋巴结清扫等手术方式的术后肠梗阻发生率较高[2-3]。术后1个月肠梗阻发生率为2%～15%[4]。虽然根据患者病史、CT检查等结果可以推断术后肠梗阻，但目前还缺少可靠的生物标志物识别易发术后肠梗阻的患者。C反应蛋白(CRP)是炎性反应急性期的非特异性敏感指标[5-6]。CRP也可作为结肠癌预后的独立指标[7]。格拉斯哥预后评分(GPS)则是基于血清CRP和清蛋白(ALB)的简单评分系统。有研究表明，可以在治疗前根据它们的GPS将肿瘤预后分层[8]。在CRC研究中，CRP、GPS已被证明与 CRC 患者的生存相关[5,7]。既往有关术前CRP相关指标预测术后肠梗阻发生的研究较少见[9-10]。故本研究通过分析CRC根治术患者术前CRP/ALB比值(CAR)和其他相关指标，探讨术前CAR对患者术后肠梗阻发生的预测价值，有利于帮助临床医护人员做出更好的决策并制定最佳护理方案。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2012年1月至2020年12月联勤保障部队第923医院收治的CRC患者304例，其中男161例，女143例；年龄18～92岁，平均(56.80±15.19)岁；体重指数(BMI)为(23.06±4.27)；TNM分期：Ⅰ期70例，Ⅱ期102例，Ⅲ期132例。纳入标准：(1)行CRC根治术；(2)无远处转移或腹腔种植；(3)术后临床资料完整；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤；(2)术后并发吻合口瘘、腹腔感染性脓肿；(3)合并引起肠梗阻的消化系统疾病。

1.2研究方法

1.2.1临床资料收集 术前收集304例CRC患者临床数据，包括年龄、性别、身高、体重、肿瘤部位(直肠、结肠)、分化程度、肿瘤大小、肿瘤TNM分期、手术类型、术前CRP、术前ALB、GPS(将CRP水平升高合并低蛋白血症或只有1项异常赋值1或2，2项指标均正常赋值0)等。

1.2.2主要仪器和试剂 ARCHITECT c16000全自动生化分析仪(美国雅培公司),血清ALB测定试剂及校准品(溴甲酚绿法,中生北控生物科技股份有限公司)；BNⅡ全自动蛋白分析仪、CRP测定试剂盒(免疫比浊法,德国西门子公司)。

2 结 果

2.1一般资料 304例术后CRC患者中31例(10.2%)发生肠梗阻，经治疗后恢复良好。肠梗阻组与非肠梗阻组患者性别、年龄、BMI、临床分期、肿瘤位置、肿瘤大小、分化程度和手术方式比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。肠梗阻组患者术前血清CRP水平及CAR明显高于非肠梗阻组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1、图1。非肠梗阻组中GPS为0分的占比为76.6%，而肠梗阻组患者中仅为35.5%，2组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者一般临床资料比较[n(%)]

续表1 2组患者一般临床资料比较[n(%)]

注：与非肠梗阻组比较，aP<0.05。图1 2组患者术前CAR比较

2.2CAR对CRC患者术后肠梗阻发生的预测价值 CAR预测CRC患者术后肠梗阻发生的AUC为0.695，差异有统计学意义(P=0.003)。见图2。

图2 术前CAR对CRC患者术后肠梗阻发生影响的ROC曲线

2.3CRC患者术后肠梗阻发生的影响因素 将2019—2020年确诊为CRC并行手术的304例患者，以及来自本研究的31例患者发生术后肠梗阻事件用于推导CRC术后发生肠梗阻风险模型。logistic回归结果显示，全部11项风险因素中，CRP(β=2.2)、CAR(β=0.8)和手术方式(β=-0.4)是导致术后肠梗阻发生的主要原因(P<0.05)。CRP、CAR与术后肠梗阻发生呈正相关(P<0.05)，而是否行腔镜手术与术后肠梗阻发生呈负相关(P<0.05)。logistic回归中包含的11个变量的结果及其对应的不同惩罚参数值的系数，在LASSO logistic回归中选择通过最低标准使用10倍交叉验证来调整参数λ。绘制二项式偏差与Log(λ)的关系图。见图3。在log(λ)=-8时，所有11个变量都保留在模型中(即非0)。随着λ增加到0.013 631 43，只有3个变量(可能对术后肠梗阻发生影响最大)保留在模型中。

注：黑色垂直虚线用于指示最多入组指标和最小标准误差的筛选范围。图3 CRC患者发生术后肠梗阻影响因素Lasso logistic回归的特征选择

2.4CRC患者术后肠梗阻发生风险列线图模型 将Lasso logistic回归筛选的危险因素纳入R语言3.5.1软件rms程序包构建列线图预测模型，各因素积分之和对应的预测概率即为术后肠梗阻发生的风险值。列线图见图4。术后肠梗阻发生风险随CAR增加而升高，评估与验证列线图校准曲线斜率接近1，列线图的校正曲线见图5。模型C-index为0.817，说明具有较高诊断价值。利用临床决策曲线(DAC)分析验证模型的临床诊断价值，图6中横线表示所有样本都是阴性(Pi

图4 预测CRC手术后肠梗阻风险的列线图

图5 列线图的校准曲线

图6 DCA

3 讨 论

肠梗阻起病急、进展快，临床上主要根据影像学检查和体征进行诊断，目前缺乏早期预测术后肠梗阻发生的标志物。肿瘤通常出现在慢性炎症部位，在肿瘤活检样本中可以发现炎症细胞[11]。一些学者认为，炎症微环境可能是癌症的复发迹象[12-13]。因此，炎症标志物可以预测包括CRC在内的各种癌症患者的预后情况。CRP是一种炎症标志物，是由肝细胞合成的急性期反应物[14]。其水平升高使微环境形成有利于肿瘤的持续生长、侵袭和转移条件[15]。本研究中，CRC 患者的 CRP 水平较高，在一定程度上支持了这一理论。ALB也参与了炎性反应。低ALB水平与各种类型癌症患者长期生存率低有关，并且在晚期癌症患者中更为常见[16]。目前，在临床研究中常用于确定最佳截断值的方法有中值法、ROC曲线分析法和X-tile软件。本研究通过ROC曲线分析获得CAR的最佳截断值用于后续分析，而X-tile软件更加适合于有预后信息的队列数据。基于此截断值构建的预测模型能很好地区分是否有术后肠梗阻的发生。

CAR 已被证明与肝细胞癌、胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌、食管癌和胃癌密切相关[17-20]。有研究表明，肠梗阻发生时局部组织中高表达细胞因子与趋势因子，肠壁黏膜肌层有淋巴细胞浸润，并释放炎症介质，进而促进淋巴聚集，平滑肌收缩增强[21]。腹腔引流液肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6) 和血清降钙素原(PCT)、CRP水平是反映CRC患者炎性反应的敏感指标，临床可通过检测腹腔引流液 TNF-α、IL-6 与血清PCT、CRP水平评估CRC患者术后肠梗阻发生情况[9]。本研究基于CRC患者术后肠梗阻发生的相关血清学炎症指标和危险因素，建立的包含炎症指标的列线图，本预测模型与其他模型[10]相比，同样具有良好的区分度与一致性。

本研究的不足之处：本研究建立的是经过筛选的血清学指标，其他指标未纳入模型，如血清癌胚抗原、不同新辅助化疗方案等，且样本量少，会造成偏倚。但本研究找到了预测肠梗阻的一组合适检测指标，有利于临床医生及时干预疾病的发生，对避免或减少肠坏死、穿孔等并发症具有重要意义。