氢质子磁共振波谱用于帕金森病早期诊断的价值研究*

汤丹丹，符益纲，李 磊，陈松洁，孙鼎明，周 笑，朱明明，刘长霞，何国军△

(1.徐州医科大学盐城临床学院/盐城市第一人民医院神经内科，江苏 盐城 224000；2.扬州市江都人民医院神经内科，江苏 扬州 225200;3.徐州医科大学盐城临床学院/盐城市第一人民医院磁共振室，江苏 盐城 224000)

帕金森病(PD)是中枢神经系统慢性、进展性变性疾病，在全球神经系统退行性疾病中的发病率仅次于阿尔茨海默病[1-2]。据估计，到2030年，我国PD患者将增加到494万人，占全世界PD患者人数的一半[3]。PD的患病率会随着人口老龄化加重而增加，其治疗仅能延缓病情进展，到后期患者生活质量显著下降，甚至影响生命[4-5]。目前，PD主要依靠临床表现，尤其是运动症状来诊断[6]，但早期PD患者的运动症状可能不明显，容易漏诊和误诊等[7]，为诊断带来巨大的困难。

氢质子磁共振波谱(1H-MRS)是一种有价值的用于监测体内脑代谢的非侵入性影像学技术[8-9]。1H-MRS主要定量的生化代谢物是N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和胆碱(Cho)，它们可以反映神经元、神经胶质细胞功能状态，这是研究脑组织活动代谢和病理变化的重要手段[10]。本研究旨在通过1H-MRS对早期PD患者豆状核、苍白球、丘脑、黑质多区域进行研究，评估1H-MRS在PD早期诊断中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择盐城市第一人民医院2017年5月至2020年5月门诊及住院收治的早期PD患者45例和40例健康志愿者作为研究对象，分别设为PD组和对照组。所有研究对象均需本人签署知情同意书。本研究获得盐城市第一人民医院医学伦理委员会批准。PD组纳入标准：(1)所有PD患者均符合《中国帕金森病诊断标准(2016版)》[11]，并至少由2名经验丰富的神经内科医生单独诊断；Hoehn-Yahr分级小于或等于2.5[12]；(2)患者能够配合并耐受头颅磁共振(MR)及1H-MRS检查；(3)患者能够配合PD综合评分量表(UPDRS)[13]等量表评估和检查，且患者进行量表的评估均处于开期。PD组排除标准：(1)非原发性PD；(2)合并脑血管病、颅内感染、创伤、畸形及占位性病变等异常；(3)合并其他脏器功能严重损害；(4)MR检查颅内有软化灶或明显缺血灶等；(5)不能耐受影像学检查及量表评估，如认知功能障碍及精神疾病等；(6)存在MR检查禁忌证；(7)不愿意参与本研究。对照组研究对象无脑血管疾病及其他神经系统疾病，无精神疾病及长期药物服用情况，头颅MR无异常。

1.2方法 均采用西门子MAGNETOM Verio 3.0T磁共振仪器对所有研究对象进行常规磁共振成像(MRI)和多体素1H-MRS检查。(1)常规扫描序列：T1-FLAIR、T2-FLAIR、DWI轴位，T2WI矢状位；相关参数，T1-FLAIR：TR 2 000 ms，TE 9 ms；T2-FLAIR：TR 8 500 ms，TE 85 ms；DWI：TR 6 600 ms，TE 100 ms；T2WI：TR 6 300 ms，TE 86 ms。(2)1H-MRS相关参数：选择化学移位成像(CSI)序列，TR 1 700 ms,TE 135 ms，带宽50 HZ,扫描时间为413 s。扫描完毕由仪器自带的西门子syngo.via波谱学软件进行处理。用于波谱分析的区域是大脑两侧的豆状核、苍白球、丘脑、黑质。软件自动对波谱进行处理后记录2组研究对象的NAA、Cho、Cr波峰，其中峰面积代表各种代谢物的浓度，进而得出NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值。所有研究对象的MR图像均由2名经验丰富的影像科医生在互相不知情的情况下独立阅片，并且选择基线平稳、信噪较好的谱线进行分析。

在这4个区域中，由于对照组左右侧及PD组症状重侧和对侧之间NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值无显著差异，因此将两侧获得的值取平均值表示每例研究对象的代谢水平。

2 结 果

2.12组研究对象一般资料比较 PD组患者UPDRS评分23～65分，平均(38.3±12.7)分。2组研究对象的性别构成、年龄比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组研究对象一般资料比较

2.22组研究对象大脑各部位NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比较 PD组在豆状核、苍白球和黑质的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘脑的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均较对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。另外，PD组在豆状核、苍白球、黑质的Cho/Cr比值与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2、图1。

表2 2组研究对象大脑各NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比较

注：A.NAA/Cho比值；B.NAA/Cr比值；C.Cho/Cr比值；与对照组比较，aP<0.05,bP<0.01。图1 2组研究对象大脑各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值比较

2.3PD组患者大脑各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值与一般资料相关性分析 PD组患者豆状核、苍白球、丘脑、黑质的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值与性别、年龄、病程无明显相关性(P>0.05)；而豆状核、苍白球、黑质的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘脑的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr比值均与UPDRS评分呈显著负相关(P<0.05)。见表3、图2。

表3 PD组患者大脑各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值与一般资料相关性分析

注：A.豆状核；B.苍白球；C.丘脑；D.黑质。图2 PD组患者大脑各部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值与UPDRS评分的相关性

2.4大脑各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲线分析 豆状核、苍白球、丘脑、黑质的NAA/Cho比值的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.796，0.708,0.709和0.723；NAA/Cr比值的AUC分别为0.726,0.726,0.744和0.913；Cho/Cr比值的AUC分别为0.579,0.509，0.637和0.531。豆状核、苍白球和黑质的NAA/Cho、NAA/Cr比值，以及丘脑的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值均可用于PD的诊断，具有一定的准确性；其中黑质的NAA/Cr比值诊断效能最高，灵敏度和特异度分别为100.0%和83.0%。见表4、图3。

表4 大脑各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲线分析

续表4 大脑各部位的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值ROC曲线分析

注：A.豆状核；B.苍白球；C.丘脑；D.黑质。图3 豆状核、苍白球、丘脑、黑质4个部位的 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值诊断PD的ROC曲线

3 讨 论

PD已经成为全世界都在重点关注的疾病之一[14]，因PD进展隐匿且不可逆，会给患者造成致残性伤害，严重威胁着患者的生存能力和生活质量，而依靠临床症状诊断早期PD容易漏诊或误诊[4-7]，因此，提高PD诊断的准确率非常重要。

1H-MRS是一种能够无创性检测人体脑组织中代谢物浓度的技术[8-9]，相对于CT、常规MRI、经颅多普勒超声等更具有特异性。与MRS相比，目前研究相对较多的正电子发射计算机断层显像(PET-CT)和单光子发射计算机断层成像术(SPECT)均为有创操作，因价格昂贵、操作复杂而不能得到普及。1H-MRS可以定量的代谢物有很多，其中主要是NAA、Cho和Cr，NAA、Cr、Cho 3个波峰大约分别位于2.0、3.0、3.2 ppm处[10]。目前认为NAA大多存在于神经元及其突起中，Cho 和Cr 主要存在于神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞和少突胶质细胞中，且脑内Cr含量变化相对恒定[8,15-16]。NAA含量下降常提示神经元的缺失和破坏，Cho和Cr含量增高提示胶质增生[17-18]。现在大多数用NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值直观显示脑内生化代谢物改变。因此，1H-MRS可以通过NAA、Cho、Cr的浓度及三者之间的比值变化而达到诊断早期PD的目的。

运动障碍性疾病的病变部位在基底核，而PD是运动障碍性疾病之一[19]，并且PD的病理特征主要是中脑黑质多巴胺能神经元变性和缺失[20]。因此，常选择基底核系统中的豆状核、苍白球、丘脑、黑质作为研究的部位。在本研究中，PD组患者豆状核、苍白球、丘脑及黑质的NAA/Cho和NAA/Cr比值均较对照组显著降低，表明在这4个部位有神经元的缺损及功能降低，由此印证了PD病理特征改变的部位，与GUAN等[21]的研究结果基本一致。说明可以结合1H-MRS在黑质、豆状核、苍白球及丘脑4个区域定量检测NAA、Cr、Cho诊断早期PD。

另外，本研究中PD组患者丘脑的Cho/Cr比值较对照组显著降低，而其他3个部位的Cho/Cr比值与对照组无显著差异，与既往研究得到的PD患者在丘脑[21-22]、皮质[23-24]等部位的Cho/Cr比值较健康对照组增加有所不同；也有研究报道PD患者在丘脑[25]、皮质[26]的Cho/Cr比值与健康者无显著差异。这些差异可能是由于技术及感兴趣区选择问题等因素造成，尚有待进一步行1H-MRS多中心研究。

UPDRS评分通常反映PD疾病的严重程度，PD疾病越重，UPDRS评分分值越高[27]。KLIETZ等[28]研究表明，额叶NAA与UPDRS评分呈显著负相关(P<0.05)。本研究PD患者豆状核、苍白球、丘脑、黑质的NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr比值与性别、年龄、病程均无关(P>0.05)，说明PD患者脑内代谢的高低不受性别、年龄及病程影响；豆状核、苍白球、丘脑、黑质的NAA/Cho、NAA/Cr比值与UPDRS评分均呈显著负相关(P<0.05)，PD患者的病情越重，4个部位脑内代谢相对较差，表明1H-MRS可评估PD的发生、发展情况，可协助诊治PD。

本研究结果显示，除豆状核、苍白球和黑质的Cho/Cr比值，其余几个指标均可用于PD的诊断，而其中黑质的NAA/Cr比值的诊断效能最高。此结果更加验证了PD的最主要病理改变部位是黑质及该部位出现神经元的丢失，提示1H-MRS相关指标可用于PD的诊断。

基于此，1H-MRS检测PD患者豆状核、苍白球、丘脑及黑质等部位的NAA、Cho、Cr代谢产物，结合NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr比值，有助于PD的早期诊断和评估。但1H-MRS仍在不停发展，所以需要不断地探索和研究。因此，1H-MRS在PD的早期诊断方面具有较好的临床研究应用价值和前景。