他克莫司联合环磷酰胺治疗中重度狼疮肾炎的疗效分析

丁菱 何善智 王明霞 邹婵娟 王敏

狼疮肾炎是一种临床上比较常见的肾炎类型,是由于免疫复合物在肾小球发生沉积引起的炎症反应,会对肾脏造成不同程度的损害,危害较大,导致患者肾功能下降［1］。狼疮肾炎属于自身免疫性疾病,基本病因是免疫系统功能紊乱,对炎症细胞形成激活,发生浸润和炎症因子释放,引起肾脏损伤［2］。妊娠、精神负担重、感染等是狼疮肾炎的诱发因素,临床常见症状包括蛋白尿、血尿,伴随高血压、水肿,严重者可发生急性肾衰竭,危及生命安全［3］。目前,用于治疗狼疮肾炎的方法主要是药物联合方案,因为狼疮肾炎目前无法治愈,所以理论上不存在绝对的最好、最有效药物,治疗的根本目的是缓解患者表现出来的临床症状,改善肾功能,同时预防疾病症状反复发作［4］。同时,在治疗过程中患者要严格控制饮食,并积极治疗原发疾病,如糖尿病、高血压等,控制好血糖、血压、血脂,对于疾病治疗效果的提升有帮助［5］。严海红等［6］研究中采用他克莫司联合厄贝沙坦用药方案进行女性狼疮性肾炎的治疗,结果显示患者血清高迁移率蛋白和晚期糖基化产物受体水平用药前后差异很大,用药对于患者症状及相关指标改善均起到重要作用,证明他克莫司在狼疮肾炎治疗中具有很好的效果。另有研究指出［7］,联合使用他克莫司与霉酚酸酯治疗狼疮肾炎的疗效理想,进一步证明他克莫司是目前治疗狼疮肾炎的常用药物。基于此,本研究对狼疮肾炎患者进行他克莫司联合环磷酰胺治疗,与单用环磷酰胺进行疗效比较,进一步探究狼疮肾炎的临床用药方案,报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019 年3 月～2021 年3 月期间在本院进行治疗的40 例中重度狼疮肾炎患者作为研究对象,应用随机数字表法分为对照组及实验组,每组20 例。对照组男5 例,女15 例；年龄22～63 岁,平均年龄(43.45±7.15)岁；病程1～6 年,平均病程(3.15±1.02)年。实验组男3 例,女17 例；年龄23～63 岁,平均年龄(44.05±7.09)岁；病程1～6 年,平均病程(3.20±1.01)年。两组患者性别、年龄、病程等一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较(n,)

表1 两组一般资料比较(n,)

注：两组比较,P＞0.05

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①患者及家属对研究知情,并自愿接受相关药物治疗；②患者符合2019 年欧洲抗风湿联盟(EULAR)和美国风湿病学会(ACR)联合发布的系统性红斑狼疮(SLE)的诊断标准,且24 h UP≥3.0 g/24 h；③初次发病；④经医院医学伦理委员会批准同意。排除标准：①他克莫司或环磷酰胺药物过敏；②精神疾病；③患有其他类型肾炎,且病程＞1 年；④合并恶性肿瘤。

1.3方法

1.3.1对照组 患者采用注射用环磷酰胺治疗,用法用量为：采用环磷酰胺冲击疗法,1.0 g/m2体表面积静脉滴注,每4 周1 次,持续治疗6 个月。观察患者症状及体征改善情况,患者同时应用足量激素、羟氯喹治疗,并予以氯沙坦钾、骨化三醇、补钙等,改善饮食与生活方式,采用低盐、低脂、低糖饮食,坚持运动,劳逸结合。同时要定期复查,根据病情调整用药方案。

1.3.2实验组 采用环磷酰胺联合他克莫司治疗,其中环磷酰胺用法用量与对照组一致,同时应用足量激素、羟氯喹治疗,并予以氯沙坦钾、骨化三醇、补钙等,改变与控制饮食、生活方式。他克莫司胶囊(商品名：福美欣,浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20083039,规格：1 mg×50 粒)用法用量为：初始剂量0.1 mg/(kg·d),然后根据患者病情及血药浓度调整剂量,连续用药6 个月后对患者病情进行评估。

1.4观察指标及判定标准 比较两组临床疗效、治疗前后肾功能相关指标以及用药后不良反应发生率。

1.4.1临床疗效判定标准 ①完全缓解(complete remission,CR)：尿蛋白正常［24 h UP＜0.5 g/24 h 或尿蛋白肌酐比值(PCR)＜30 mg/mmol］,无活动性尿沉渣,ALB≥35 g/L,SCr 正常或升高≤基础值的10%；②部分缓解(partial remission,PR)：尿蛋白较基线值下降＞50% 且24 h UP＜3.0 g/24 h,ALB 30～34 g/L,SCr升高≤基础值的10%；③无效(no response,NR)：治疗未达CR 或PR。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2肾功能相关指标 检测患者治疗前后24 h UP水平,同时抽取患者晨起空腹静脉血3 ml 离心操作后检测SCr、ALB、BUN 水平。

1.4.3用药后不良反应发生情况 包括胃肠道不适、白细胞下降、感染。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组临床疗效比较 实验组治疗总有效率100.00%显著高于对照组的80.00%,差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n(%)］

2.2两组治疗前后肾功能相关指标比较 治疗前,两组患者24 h UP、BUN、ALB、SCr 水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,两组患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本组治疗前,ALB 水平高于本组治疗前,且实验组患者24 h UP、BUN、SCr 水平显著低于对照组,ALB 水平显著高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肾功能相关指标比较()

表3 两组治疗前后肾功能相关指标比较()

注：与本组治疗前比较,aP＜0.05；与对照组治疗后比较,bP＜0.05

2.3两组用药后不良反应发生情况比较 实验组患者不良反应发生率为10.00%,与对照组的5.00%比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 两组用药后不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

狼疮肾炎具有较高的临床发病率,且目前没有特效药和理想方案彻底治愈,临床上普遍开展联合用药方式进行疾病症状控制,延缓病情进展,减少对肾脏的炎症损伤,提高患者生活质量。唐伯玉［8］研究中对系统性红斑狼疮肾炎患者分别采用单纯激素治疗、激素联合环磷酰胺治疗,结果显示激素联合环磷酰胺治疗的临床治疗总有效率(96.0%)明显高于单纯激素治疗(70.0%),用药后患者尿蛋白水平明显下降,且联合治疗变化幅度显著大于单独激素治疗,提示环磷酰胺在狼疮肾炎治疗中有很好效果。本研究中对照组采用了环磷酰胺单药方式进行狼疮肾炎治疗,取得一定治疗效果,但是整体疗效一般,与联合用药方案比较差异显著,分析原因为：环磷酰胺的药理作用与氮芥类似,可以通过与炎症细胞DNA 发生交叉联结,对DNA 有效合成形成阻碍,并干扰RNA 功能,从而发挥治疗作用［9］。而研究中在使用环磷酰胺的基础上增加了他克莫司,其是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,药理作用是通过与FK506 结合蛋白12(FKBP12)的结合介导,其中FKBP12 可以让他克莫司聚集在细胞内,两者的复合物可以与钙调神经磷酸酶进行特异性、竞争性结合,对钙调神经磷酸酶进行抑制,阻断T 细胞内钙依赖性信号传导通路,对淋巴因子基因转录进行阻止［10,11］。

王艳［12］研究中探究了他克莫司在狼疮性肾炎治疗中的应用效果和安全性,结果表明他克莫司对于狼疮肾炎患者疾病症状、肾功能改善均起到促进作用,且患者用药后不良反应发生几率比较低,用药安全性高。目前临床上治疗狼疮肾炎的主要方式是环磷酰胺与泼尼松联合诱导疗法,但是整体疗效有限,且存在较大毒性,所以临床不断研究和试验新型的药物联合搭配方案,提高狼疮肾炎治疗的有效性与安全性［13］。刘敏洁［14］研究中探究了环磷酰胺与他克莫司联合方案治疗复发型狼疮肾炎的疗效,结果显示联合用药治疗效果以及对肾功能的改善情况均优于单纯使用环磷酰胺,与本研究结果一致。他克莫司在进入人体后可以对免疫反应细胞的活动进行阻碍,对激素耐药性进行减弱,以此提高环磷酰胺的药效,并且两者的药理机制不同,可以从不同方面对肾功能进行改善,保护肾脏组织［15］。另外,加用他克莫司胶囊后,可以根据病情和患者症状改善情况适当减少环磷酰胺的用药剂量,从而减少不良反应,提高患者用药安全性。他克莫司胶囊生物性好,对人体造成的副作用少,一般不会引起药物不良反应,用药安全性好［16］。

本研究结果显示,实验组治疗总有效率100.00%显著高于对照组的80.00%,差异有统计学意义(P＜0.05)。说明联合用药治疗狼疮肾炎效果优于单药。治疗后,两组患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本组治疗前,ALB 水平高于本组治疗前,且实验组患者24 h UP、BUN、SCr 水平显著低于对照组,ALB 水平显著高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。说明联合用药在促进患者肾功能恢复方面有优势。实验组患者不良反应发生率为10.00%,与对照组的5.00%比较差异无统计学意义(P＞0.05)。说明增加他克莫司不会发生明显的药物毒副作用。

综上所述,在狼疮肾炎临床治疗中联合使用环磷酰胺与他克莫司进行治疗,可获得理想疗效,患者肾功能改善明显,用药安全,值得推广使用。