重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗视网膜下出血1例

王文亭 艾朝晖 王玮 李姝婵 张杰

患者，女，69岁，因“右眼突然视物不清1天”于2021年5 月22 日就诊于潍坊眼科医院。既往无高血压、糖尿病等全身病史。眼科检查示：右眼视力眼前手动，左眼视力0.5，矫正1.0；双眼眼压均为17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；裂隙灯显微镜检查示：双眼角膜透明，前房中深，房水清，瞳孔圆，晶状体轻度混浊，玻璃体轻度混浊，右眼后极部可见8 PD大小类圆形视网膜下出血灶（见图1A），左眼眼底无明显异常。光学相干断层扫描(OCT)（2021年5月22日）示：右眼神经上皮层下见高度约1 793 µm的出血灶，面积约53.15 mm2（见图2A）。眼底荧光血管造影术（FFA）示：黄斑区出血遮蔽荧光。诊断：右眼视网膜下出血（原因待查）。治疗方案：给予右眼后入路玻璃体切割术+38G针头视网膜下注入替奈普酶50 µg（注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂16 mg/支，采用无菌注射用水16 ml稀释后抽取0.05 ml）+气液交换手术治疗，注射点位于颞上血管弓出血最高点（见图1B），嘱患者平躺2 h后改俯卧位3 d。术后第5天，右眼最佳矫正视力（BCVA）0.2，视网膜下出血向周边扩散并大部分吸收，气体约1/4残留（见图1C）。OCT（2021年5月28日）示：黄斑区视网膜层间结构清晰，少量视网膜下液残留（见图2B）；术后第15 天，右眼BCVA0.8，视网膜下出血基本吸收（见图1D）。FFA示：右眼颞上血管弓处动脉瘤样扩张（见图1E）。重新诊断：右眼视网膜大动脉瘤。OCT（2021年6月7日）示：视网膜层间结构清晰，视网膜下出血全部吸收（见图2 C）。术后1个月，右眼BCVA1.0，视网膜下出血完全吸收。

讨论

视网膜下出血（Submacular hemorrhage，SMH）是年龄相关性黄斑变性（AMD）、息肉样脉络膜血管病变（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、脉络膜新生血管、视网膜大动脉瘤或外伤的常见并发症，影响视网膜与脉络膜间的营养供应，出血中铁毒素破坏了光感受器外节层，共同造成视力下降及不可逆的视力损失[1-2]。有研究表明，SMH 24 h内即对光感受器细胞造成损害[3]，所以视网膜下出血早期治疗十分必要。

替奈普酶（Tenecteplase，TNK）是一种组织型纤溶酶原激活剂（Tissue plasminogen activator，tPA）的多点变异体，第三代纤溶剂。目前，我们常用的视网膜下溶血药tPA在兔体内试验是有毒性的，它能引起视网膜电图振幅减少和弥漫性色素改变[4]。动物研究表明，TNK载体中含有的造成视网膜外层和视网膜色素上皮毒性的L-精氨酸少于tPA的三分之一，所以TNK可以降低视网膜毒性[4]。另外，TNK的血浆清除率较低，具有较长的半衰期，纤维蛋白特异性是tPA的14倍，对纤溶酶原激活物抑制剂失活的抗性是tPA的80倍，而且玻璃体腔注射后穿透视网膜能力更强[5-6]，较强的穿透性可减少TNK的使用剂量，降低玻璃体积血、视网膜裂孔、RPE撕裂等并发症的产生[7]。Kwon等[8]首次报道了1 例63岁PCV引起SMH的患者，视网膜下注射TNK 50 µg、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）治疗1个月后SMH完全吸收，2个月后视力恢复至20/20。Lee等[9]研究了AMD引起SMH 25眼玻璃体腔注射50 μg TNK、50 μg抗VEGF和0.3 ml C3F8，术后随访12个月，所有患者视力都有提升，中央视网膜厚度较基线明显改善。McAllister等[10]研究了AMD引起SMH 8眼玻璃体腔注射TNK 50 μg，黄斑区SMH移除后抗VEGF治疗，随访（8.4±4.2）个月，视力均较基线提升，均未出现并发症及毒性反应。我们通过视网膜下注射TNK治疗视网膜大动脉瘤引起的SMH观察TNK使用的安全性及有效性，术中选择出血最高点视网膜下注射50 μg TNK：一是避免注射过程中造成RPE的撕裂；二是人为造成局限性视网膜脱离，为SMH的迁移提供空间。手术后1个月患者视力恢复1.0，与TNK载体中L-精氨酸含量少于TPA有关，较少的L-精氨酸减少对视网膜外层和视网膜色素上皮的毒性作用，有利于视力恢复。该病例具有病程短、无黄斑区原始病灶的特点，术后出血迁移快、吸收快，视力恢复好，所以SMH患者应早期应用TNK。目前国内外关于TNK眼部治疗的远期并发症和复发率的研究尚缺乏，最长随访至12个月，仅出现1例玻璃体积血、1例RPE撕裂[9]，均无复发病例报道。

图1.视网膜大动脉瘤继发视网膜下出血患者右眼手术前后眼底照片A：术前后极部可见8 PD大小类圆形视网膜下出血灶；B：颞上血管弓处出血最高点注入替奈普酶50 μg/0.05 ml；C：术后5 d，视网膜下出血向周边扩散并大部分吸收，气体1/4残留；D：术后15 d，视网膜下出血基本吸收；E：术后荧光血管造影检查示右眼颞上血管弓处动脉瘤样扩张Figure 1.Fundus of the right eye before and after surgery for a patient with subretinal hemorrhage secondary to retinal macroaneurysmA: There were 8 PD subretinal hemorrhage in the posterior pole before surgery.B: The highest point of hemorrhage at the superior temporal vascular arch was injected with 50 μg/0.05 ml tenecteplase;C: Five days after surgery,subretinal hemorrhage diffused to the periphery and most of it was absorbed,with 1/4 gas remaining.D: Fifteen days after surgery,subretinal hemorrhage was basically absorbed.E: Postoperative fluorescence angiography showed aneurysmal dilation of the superior temporal arch of the right eye.

图2.视网膜大动脉瘤继发视网膜下出血患者右眼手术前后OCT图A：术前黄斑区神经上皮层与色素上皮层间团状低信号，两侧神经上皮层浅脱离；B：术后5 d，黄斑区视网膜层间结构清晰，少量视网膜下液残留；C：术后15 d，视网膜层间结构清晰，视网膜下出血全部吸收Figure 2.OCT images of right eye before and after surgery for a patient with subretinal hemorrhage secondary to retinal macroaneurysmA: Before surgery,there was a mass of low signal between the macular nerve cortex and pigment cortex,and superficial detachment of bilateral nerve epithelium;B: Five days after surgery,the interlamellar structure of the retina in macular area was clear,and a small amount of subretinal fluid remained.C:Fifteen days after surgery,the interlamellar structure of the retina was clear,and the subretinal hemorrhage was completely absorbed.

本研究是中国首例将TNK用于治疗视网膜下出血的报道，结果表明视网膜下注射TNK、气液交换治疗视网膜下出血是安全、有效的，促使视网膜下出血早期迁移，减少视网膜损伤，有利于视网膜功能的恢复，缩短了治疗周期。该病例仅为个例报道，我院接下来将进行大量的、长期的、前瞻性的、对比性的临床研究来评估这种手术的有效性和安全性。

利益冲突申明无任何利益冲突

作者贡献声明王文亭、艾朝晖：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。王玮、李姝婵：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。张杰：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修