凝血指标联合血清胱抑素C对脓毒症急性肾损伤患者预后的预测价值

李晓玲 周文杰 邓伟 马希刚

1宁夏回族自治区人民医院急诊科（银川 750001）；2宁夏医科大学总医院ICU（银川 750000）；3宁夏医科大学临床医学院（银川 750000）

脓毒症是宿主受到过量炎症因子的刺激后对感染的反应失调而引起的严重器官功能障碍综合征，具有很高的发病率和致死率［1］。而急性肾损伤（AKI）是脓毒症常见的并发症之一［2］，在重症监护室的发生率达50%，并且预后很差［3］，使临床上对这类患者的救治增加了很大的难度。因此很有必要在疾病发生早期进行识别并干预。目前有研究［4］表明，血清胱抑素C（CysC）作为肾小球滤过率的标志物，能够有效地对肾脏疾病进行早期诊断。彭用华等［5］提出在AKI 早期由于凝血功能的紊乱可引起微血管内微血栓的形成，导致肾小球滤过率降低，进一步加剧病情。但关于两者联合对脓毒症AKI 患者的相关预后研究较少。本研究通过对78 例脓毒症AKI患者的相关指标进行分析，评价凝血功能指标联合血清CysC 对脓毒症AKI 患者预后的预测价值，从而为解决脓毒症AKI 早期识别难等问题提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2018年10月至2020年8月宁夏医科大学总医院重症监护病房（ICU）收治的同时满足脓毒症3.0 诊断标准［6］及2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）制定的AKI 诊断和分期标准［7］的78 例患者作为研究对象。排除年龄<18 岁；ICU 住院时间≤24 h；妊娠和哺乳期妇女；合并严重肝肾功能不全；恶性肿瘤；血液系统疾病；使用抗凝药物；脓毒症前即发生AKI 或存在肾功能障碍以及非感染因素所致AKI 者。

1.2 伦理学 本研究符合医学伦理学标准，并经过本院医学科研伦理委员会批准（审批号：2018-642），收集资料均获得研究对象监护人的知情同意。

1.3 分组 根据随访28 d 患者的结局分为存活组和死亡组。

1.4 观察指标 收集患者的一般临床资料，包括性别、年龄、既往史、确诊24 h 内急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）评分等和血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性、蛋白C（PC）活性、蛋白S（PS）活性等凝血指标及CysC 等实验室资料，以及随访28 d 患者的结局。

1.5 统计学方法 应用Medcalc 15.2.2 统计软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以［M（P25，P75）］表示，组间用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例（百分比）表示，采用χ2检验。采用单因素和多因素logistic 回归分析影响脓毒症AKI患者预后的独立危险因素，绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线）评价独立危险因素单独及联合检测对脓毒症AKI 患者预后的预测价值。采用Spearman 相关分析法分析凝血指标与血清CysC 的相关性。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 共纳入78 例具有完整随访资料的脓毒症AKI 患者，包括男55 例，女23 例，男∶女2.39∶1；年龄19～86 岁，平均（59.3 ± 16.2）岁。合并高血压20 例，糖尿病19 例，冠心病10 例。28 d死亡36 例，病死率为46.2%（表1）。

2.2 不同预后两组脓毒症AKI 患者实验室相关资料的比较 死亡组PT、APTT、D-二聚体、CysC、APACHEⅡ评分均明显高于存活组（均P< 0.05）；Fib 及PLT 均明显低于存活组（均P< 0.01）。两组性别、年龄、既往史、ATⅢ、PS、PC 比较差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。

表1 不同预后两组脓毒症AKI 患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.3 凝血指标及CysC 对脓毒症AKI 预后的预测价值 以28 d 结局为因变量（存活=0，死亡=1），凝血指标、CysC 及APACHEⅡ评分为自变量（均按其实际数值大小），采用logistic 回归分析显示：Fib、PLT、CysC 及APACHEⅡ评分是影响脓毒症AKI 预后的独立危险因素（均P<0.05）（表2）。

表2 影响脓毒症AKI 患者28 d 预后因素的logistic 回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors affecting the prognosis of patients with septic AKI at 28 days

2.4 ROC曲线分析 ROC曲线分析显示，APACHEⅡ评分、Fib、PLT、CysC 单独和四者联合检测对脓毒症AKI 28 d预后均有一定预测价值（均P<0.05），在单独预测脓毒症AKI 预后的指标中，APACHEⅡ评分的预测效能最佳，而上述4 个指标联合检测的预测价值优于单一指标（P<0.05）（表3，图1）。

表3 各危险因素对脓毒症AKI 患者28 d 预后的预测价值Tab.3 Predictive value of each risk factor for 28-day prognosis of patients with septic AKI

图1 各危险因素预测脓毒症AKI 患者28 d 预后的ROC曲线Fig.1 ROC curve of 28-day prognosis of patients with septic AKI predicted by each risk factor

2.5 凝血指标与血清CysC 的相关性分析 脓毒症AKI 患者的PT、APTT 与血清CysC 均呈显著正相关（均P< 0.05），而Fib、D-二聚体、PLT 则与血清CysC 均无相关性（均P>0.05）（表4）。

表4 凝血指标与CysC 的相关性分析Tab.4 Correlation analysis between coagulation indexes and CysC

3 讨论

脓毒症AKI 患者大多存在凝血功能紊乱。有证据表明，凝血与炎症反应之间存在广泛的交互作用，这可能是脓毒症AKI 患者后期出现DIC 的关键机制［8］。同样，凝血功能紊乱也是造成脓毒症AKI 的诸多因素之一［9-10］。脓毒症时，细胞及炎性因子被过度激活释放大量凝血因子，引起一系列内外源性凝血反应，最终导致大量Fib 被激活成纤维蛋白，沉积在肾小球毛细血管内，引起肾小球滤过率急剧下降，从而造成肾前性肾功能衰竭［11-14］。本研究单因素分析显示，死亡组PT、APTT 均较存活组明显延长，而Fib 及PLT 均较存活组明显降低，表明此时患者因凝血因子大量消耗而使机体处于低凝期。同时，研究还显示，死亡组D-二聚体明显高于存活组，说明患者体内可能出现继发性纤溶亢进，这进一步增加了出血风险。但由于凝血指标受到的影响因素多、变化快，这与潘萌萌等［15］（存活组与死亡组PT 比较差异有统计学意义，而APTT 差异无统计学意义）和刘文等［16］（脓毒症死亡组与存活组仅PLT、D-二聚体差异有统计学意义）的研究结果不同。本研究进一步的多因素logistic 回归分析显示，Fib 及PLT 水平降低是影响脓毒症AKI 预后的独立危险因素。

CysC 是由122 个氨基酸残基多肽链组成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，具有分子质量小、呈电荷中性、可自由通过肾小球滤过膜且只能通过肾脏进行清除等特点［16］。同时，血清CysC 对早期AKI 和慢性肾病的诊断价值已得到证实［17］。BAGSHAW 等［18］发现血清CysC 水平与AKI 和非AKI 患者的死亡风险均相关。本研究单因素分析显示，死亡组血清CysC 水平明显高于存活组；多因素logistic 回归分析显示，CysC 是影响脓毒症AKI 患者预后的独立危险因素，且明血清CysC 水平升高程度与脓毒症AKI 的预后有一定相关性。

APACHEⅡ评分目前是国内外广泛使用的病情分类和预后评估指标［19］。有研究发现，APACHEⅡ评分可预测鲍曼不动杆菌血流感染患者的预后［20］。本研究ROC 曲线分析显示，单一指标中APACHE Ⅱ评分对结局的预测效能最高（AUC = 0.84），敏感度为86.1%，特异度73.8%。APACHEⅡ评分联合Fib、PLT 及CysC 建立的预测模型的AUC 为0.95，显著优于单一指标（P<0.05）。此外，凝血指标与血清CysC 的相关性分析提示，脓毒症AKI 患者的PT、APTT 与血清CysC 均呈显著正相关，考虑与CysC 属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制半胱氨酸对细胞吞噬和细胞内多余物质的清除和消化作用有关［21］。当脓毒症AKI 发生时，由于肾功能发生障碍，导致机体内的血清CysC大量聚集，抑制各种炎性因子等被半胱氨酸清除、消化。反过来炎性因子过多刺激血管内皮细胞，引起内外源性凝血功能紊乱，导致PT、APTT 升高。因此，在脓毒症AKI 早期要警惕凝血功能紊乱及CysC 升高对预后产生的不良影响。

综上所述，Fib 及PLT 联合血清CysC 对脓毒症AKI 患者的预后具有一定的预测价值。