急性冠状动脉综合征患者残余胆固醇水平与冠状动脉狭窄严重程度的相关性

巨名飞 刘超 刘佳梅 邵文革 刘婷婷 赵娟

1承德医学院附属医院急诊科（河北承德 067000）；2 承德医学院病理生理学教研室（河北承德 067000）

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是一种冠心病急症，由动脉斑块不稳定破裂引起，可导致心源性猝死。ACS 以动脉粥样硬化、易损斑块破裂、血管狭窄闭塞为特征，以血栓形成为关键环节［1］。具有起病快、病情变化快、死亡率高的特点［2］。是包括中国在内的世界范围内死亡率较高的主要疾病之一［3］。因此，ACS 的早期诊断和对冠状动脉疾病严重程度的预测对ACS 的预防、治疗和预后具有重要意义。

血脂异常是ACS 斑块破裂及血管狭窄的主要致病危险因素，大量研究表明血脂异常是ACS 发病的独立危险因素，而且与冠状动脉血管狭窄密切相关［4］。但是大多数以前的研究专注于低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平对血管狭窄的影响［5-6］。然而，越来越多的研究表明，即使将LDL 降低至推荐浓度并控制其他危险因素（例如高血压和糖尿病），患者仍面临相当大的心血管疾病风险。与LDL-C 相比，残余胆固醇（remnant cholesterol，RC）更多地反映了脂质代谢状态，高水平的RC 是心血管事件发展的重要致病危险因素［7-8］。目前的研究表明，作为一种新型生物标志物，RC 与ACS 的预后有关，升高的RC 与急性心肌梗死不良心血管事件发生的风险呈正相关［9］。然而，RC 是否与ACS 冠状动脉狭窄严重程度相关仍不清楚。笔者通过研究血脂参数与ACS 冠状动脉血管病变严重程度的相关性，旨在探索RC 是否可成为ACS 冠状动脉狭窄程度的早期筛查指标。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2019年4月至2020年3月就诊承德医学院附属医院心脏科ACS 患者共376 例。纳入标准：（1）患者年龄≥18 岁；（2）均行冠脉造影检查明确冠状动脉血管狭窄情况；（3）符合ACS 诊治指南的相关诊断标准［10］：临床症状最常见为典型的胸痛或胸部不适；心电图有急性心肌缺血、病理性Q 波或新出现的左束支传导阻滞等特征性变化。cTn > 99th 正常参考值上限（ULN）。排除标准：（1）重度心脏瓣膜病、顽固性心力衰竭、心肌病等心脏疾患者；（2）使用调脂药物患者；（3）血液免疫结缔组织病患者；（4）严重肝肾功能不全患者；（5）肿瘤患者；（6）临床资料不全患者。本研究经过医学伦理委员会审核通过（批号：CYFYLL2021189）。

1.2 研究方法 所有研究对象接受冠状动脉造影检查后结果的判读，由指定两名经验丰富的心脏介入医师共同判定造影结果及依据冠脉狭窄程度Gensini 评分表进行评分（表1），病变节段得分为冠脉狭窄程度（%）得分与相应节段系数的乘积，Gensini 评分为各病变节段得分的总和。Gensini 评分越高代表冠状动脉狭窄程度越严重。依据冠脉造影结果Gensini评分取中位数法，将上述患者分为轻度狭窄组（LG）和中重度狭窄组（MG），中重度狭窄共188例患者Gensini评分均≥36分；而轻度狭窄组188 例患者Gensini 评分< 36 分。研究方法收集临床基本资料：（1）年龄、性别、高血压史、糖尿病史、吸烟史。高血压：患者被诊断患有高血压，血压读数≥140/90 mmHg，或者先前已诊断为高血压和（或）在入院时已开具高血压的治疗处方［11］。糖尿病：糖尿病的诊断是根据2018年美国糖尿病学会糖尿病诊疗指南（空腹血糖≥6.1 mmol/L 或糖化血红蛋白≥6.5%）或基于医生先前的诊断和治疗［12］。吸烟：将吸烟者定义为在过去12 个月内吸烟/消费任何烟草的个人，包括在过去1年内戒烟的人。前吸烟者被定义为1年多前戒烟的人。当前吸烟者和前吸烟者被归类为吸烟者。（2）血脂：收集所有患者首诊第一次静脉血血脂参数的情况，包括总胆固醇（total cholesterol，TCH）、甘油三酯（TG）、LDL、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、白蛋白（albumin，ALB）、肌酐（creatinine、CRE），计算非高密度脂蛋白胆固醇（nonhigh-density lipoprotein cholesterol，non-HDLC）、RC 数值如下：non-HDL-C=TCH-HDL-C，RC=TCH-HDL-C-LDL-C［13］。比较轻度狭窄组和中重度狭窄的血脂相关指标水平差异，进行了单变量分析和多变量分析，揭示了RC 和冠脉血管狭窄之间的相关性。

表1 冠脉狭窄程度Gensini 评分表Tab.1 Coronary stenosis Gensini scale

1.3 统计学方法 采用SPSS 27.0 软件进行数据统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以［例（%）］来表示，组间比较用检验。应用二元多因素logistic 分析及ROC 曲线预测RC 与ACS 冠状动脉血管狭窄程度病变程度相关性及其准确度。以P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料情况 中重度狭窄组患者男性、高血压、吸烟史、糖尿病比例均高于轻度狭窄组，差异有统计学意义（P< 0.05），两组间的年龄分布差异无统计学意义，两组具有可比性（P>0.05）。与轻度狭窄组比较，中重度狭窄组患者的TG、non-HDL-C、RC、HDL-C、ALB、UA 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 两组患者临床资料比较Tab.2 Comparison of the clinical characteristics of two groups patients

2.2 logistic 分析ACS 冠状动脉血管狭窄程度的危险因素 单因素分析后，将以是否有高血压病史，是否有糖尿病病史、是否吸烟（赋值均为是=1，否=0）、性别、ALB、TG、HDL-C、non-HDL、RC 作为自变量，ACS 冠状动脉血管病变程度为因变量，纳入二元多因素logistic 回归分析，结果显示高血压、吸烟、糖尿病、HDL-C、non-HDL-C、RC 都有统计学意义（P<0.05）。结果表明高血压、吸烟、糖尿病、HDL-C、non-HDL-C、RC 为ACS 患者冠状动脉狭窄严重程度的独立危险因素（表3）。

表3 两组ACS 患者各项指标多因素logistic 回归分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis was used to analyze the parameters in two groups of ACS patients

2.3 ROC曲线对老年ACS冠状动脉狭窄严重程度预测效率情况 如表4 所示，ROC 曲线下面积结果有诊断意义的指标为RC、non-HDL-C（P<0.05）。RC 指标ROC 曲线下面积最大，为0.733，对ACS 冠状动脉狭窄严重程度的预测价值最高。

表4 ROC 对ACS 冠状动脉狭窄严重程度预测效率Tab.4 Efficiency of ROC in predicting severity of coronary artery stenosis in patients with ACS

3 讨论

本研究的主要发现如下：（1）冠状动脉血管中重度狭窄的ACS患者RC水平高于血管轻度狭窄的ACS患者；（2）血清RC水平升高是ACS患者冠状动脉狭窄严重程度评估的独立预测因素；（3）血清RC预测ACS患者冠状动脉狭窄严重程度曲线下面积0.733。

有研究证实血脂异常与动脉粥样硬化、血管狭窄有着不可分割的关系［14］。血脂异常特别是低密度脂蛋白胆固醇水平升高被视为动脉粥样硬化性心血管疾病的致病性危险因素［15］。新近的研究表明富含甘油三酯脂蛋白及其残粒也是动脉粥样硬化的独立危险因素。RC 即除了LDL-C 和HDL-C外的其他胆固醇含量，人体内包括极低密度脂蛋白胆固醇与中密度脂蛋白胆固醇等两种胆固醇的含量。许多遗传学和流行病学研究证明，动脉粥样硬化心血管疾病致病因素除了人们常了解到的低密度脂蛋白外，还有RC。RC 致病部分的原因是循环中的富含甘油三酯脂蛋白残余物会通过新陈代谢过程（即水解、胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换和肝脏受体的摄取）进行修饰，从而改变其脂质和蛋白质水平。因此，RC 检测结果或将有助于判断低密度脂蛋白水平无法反映的潜在心血管疾病。RC 升高会显著增加心血管事件的风险。孟德尔随机研究表明，残留颗粒的胆固醇含量与缺血性心脏病之间存在因果关系［16］。另一项研究表明，RC 诱导的急性冠脉综合征与载脂蛋白B（ApoB）浓度成正比［17］。最近发表的一项初级预防研究表明，升高的RC 水平可以预测急性冠脉综合征发生，而与传统的风险因素包括LDL-C和ApoB水平等无关［18］。LANGSTED 等［19］进行的一项前瞻性研究表明，低水平的RC 可以减少恶性心血管事件的发生。本研究结果中冠状动脉血管中重度狭窄的ACS 患者RC 水平明显高于血管轻度狭窄的ACS 患者，血清RC 水平升高是ACS 患者冠状动脉狭窄严重程度评估的独立预测因素，OR= 6.364，在众多因素中相关性最高。

图1 血脂水平对ACS 冠状动脉血管狭窄程度血管狭窄程度的预测价值Fig.1 The predictive value of serum lipid levels on the severity of coronary artery stenosis in patients with ACS

血脂水平是反映冠状动脉疾病严重程度的有用生物标志物。本研究表明，RC 高的中重度狭窄ACS 患者冠状动脉血管重度狭窄的发生率高于轻度狭窄组。这些结果支持RC 作为冠状动脉疾病严重程度的生物标志物的临床应用。血清氧化的LDL-C 水平，包括RC 水平，反映了易损斑块的存在加速动脉粥样硬化进程。RC 增加动脉粥样硬化性心脏病风险的具体内容尚不清楚，可能与氧化应激和炎症机制有关。VARBO 等［20］提出RC 在致动脉粥样硬化方面与LDL-C 相似。机制相似，单核巨噬细胞、平滑肌细胞捕获RC 并转化为泡沫细胞，最终导致动脉粥样硬化斑块形成。由于体积大，RC 进入动脉壁的速度稍慢，但与巨噬细胞和平滑肌细胞的结合能力是LDL-C 的10 倍，这是使RC 致病的氧化应激机制。关于炎症机制［21］，一方面RC 进入动脉壁可发挥炎症作用，RC 进入动脉壁的TG 成分可引发局部甚至全身低度炎症。发现RC 脂蛋白（RLP）可以刺激内皮细胞中的炎症因子并促进单核细胞粘附。另一方面，循环血液中TC 升高也会导致全身炎症。综上所述，当脂质代谢异常导致循环RC 浓度增加时，越来越多的RC 进入动脉壁，促进泡沫细胞形成，同时引发全身炎症反应，最终导致心血管事件。

另外，ACS 主要危险因素是众所周知的。这些危险因素是男性、年龄、冠心病家族史、糖尿病、吸烟、肥胖、血脂异常、高血压和缺乏运动，其中前三个是不可改变的，后六个是可以改变的［22］。在许多非正统的ACS 预测因子中，血脂亚型与ACS发病率密切相关，但它们在ACS 冠状动脉血管狭窄中的相关性通常不确定。本研究中血清RC 与Gensini 评分分级呈正相关，说明血清RC 与冠状动脉血管病变程度呈正相关。进一步ROC 曲线预测RC 对ACS 患者冠状动脉狭窄严重程度曲线下面积0.733，有临床意义。最近的研究表明，RC 水平与LDL-C 和TG 水平呈正相关，与HDL-C 水平呈负相关，与本研究结果一致。

本研究中通过回顾性分析接受冠脉造影术的ACS 患者血管狭窄程度发现，RC 高的患者发生冠状动脉血管中重狭窄的风险更高。这项研究有局限性。这是一项单中心回顾性研究，样本量相对较小。本课题组会在后续相关研究中继续扩大样本量。