磁共振新兴技术在肝纤维化的研究进展

徐蕊 何明钰 刘新峰 王荣品 周丽明 邓飞虎 丁国恒

1贵州省人民医院医学影像科（贵阳 55002）；2贵阳市云岩区人民医院放射科（贵阳 550001）；3贵航贵阳医院放射科（贵阳 550009）

肝纤维化是各种病因如病毒性肝炎、胆汁淤积、脂肪肝等引起肝损伤后瘢痕修复反应的早期病理改变，已有研究［1］表明，部分病因导致的早期肝纤维化是可以治愈的，但若不加临床干预，可进展为肝硬化甚至肝癌，不可逆转。目前，国际上常用的分期是METAVIR 评分系统，即F0～F4 期：F0为无纤维化；Fl 期仅汇管区纤维化；无纤维间隔；F2 期汇管区纤维化并出现少量纤维间隔形成；F3期间隔纤维化增多而且肝小叶受损；F4 期肝实质弥漫性增生即早期肝硬化。肝纤维化一直是专家学者研究热点，磁共振作为一种无创的检查手段，如弥散加权成像、T1mapping 技术、弹性成像等［2-3］，在诊断肝纤维化及其分期的过程中发挥了较大的价值。随着科技进步及计算机技术不断更新，磁共振新兴技术正逐步应用在肝纤维诊断及分期诊断中，因此，本文将磁共振新兴技术在肝纤维化研究进展进行综述。

1 弥散加权成像与体素内不相干运动

弥散加权成像（diffusion Weighted Imaging，DWI）是通过设置不同的b 值（弥散敏感度）获取DWI 图像，再根据图像所测出的信号值计算出表观弥散系数值（apparent diffusion coefficient，ADC），从而反映水分子扩散受限程度。b值大小与DWI信号强度及ADC 值密切相关，b 值越大，各种伪影越严重，图像易变形，信噪比下降，图像质量越差。因此，恰当的b 值设置不仅能获得高质量的图像，更能使DWI 图像清晰反映水分子弥散情况。王刚等［4］通过人体试验得出b 值等于600 s/mm2时，DWI在肝脏纤维化进程及肝硬化分期中诊断效能最高，进一步研究发现肝纤维化程度与该区域ADC值呈负相关性，这在张涛等［5］通过76 例肝纤维化患者及23 名健康志愿者对比研究中也得到证实，水分子扩散的速度越慢，ADC 值越低，肝纤维化程度越重。这是由于肝纤维化时细胞外胶原纤维增生、沉积限制了水分子的自由弥散运动引起ADC值下降，除此之外，ADC 值还可以用于鉴别肝纤维化与非肝纤维化鉴别［6］。

肝脏发生纤维化时，除病变区水分子的扩散受影响外，肝脏血量灌注也会发生变化［7］。体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）是在弥散加权成像的基础上采用双指数模型、选择多b 值扫描，用于定量评估MRI 图像上体素内的微观运动，较DWI 更能全面反映组织特点的成像技术，其参数指标增加了单纯扩散系数（D）、假性扩散系数（D*）、灌注分数（f），分别反映单纯体素内水分子扩散，微循环灌注引起的扩散效应，微循环引起的灌注效应占总扩散效应的比率。肝脏发生纤维化改变时，胶原蛋白沉积阻碍了水分子的自由扩散，同时肝窦内毛细血管内皮增厚，肝内血流阻力加大，再加上肝细胞肿胀、变性，引起血管变形狭窄，肝内供血减少引起灌注减少，参数f和D*就会降低。

MUTLU 等［8］设置12 个b 值（0 ～ 1 000 s/mm2）对慢性乙型肝炎进行IVIM 扫描，发现D*诊断肝纤维化早期改变具有较高的临床价值，其敏感性为90.5%，ADC 在诊断纤维化晚期改变价值较高，敏感性为83.3%。这在ZHANG 等［9］研究中也得到证实，ADC 值在肝纤维化早期改变时变化不大，但肝纤维化晚期时下降明显，ZHANG 分析其原因是肝硬化晚期血流灌注明显减少造成的。在诊断肝纤维化具体分期方面，苗莹莹等［10］研究发现D 值和f 值在肝纤维化不同期项中存在显著差异（P<0.05），YE 等［11］采用荟萃分析研究显示，IVIM 的参数对诊断肝纤维F1-F4 期的AUC（ROC 曲线下面积）分别为0.862、0.883、0.886 和0.899，其敏感性除F1 外为78%，其余均在80%以上，而REN 等［12］进一步研究发现D*、f 及D 等参数与肝纤维化程度呈负相关，而且D*和D 值对评估慢性乙型肝纤维化程度具有较高的诊断价值。但IVIM 扫描对于呼吸运动伪影敏感，同时成像参数、b 值设定也对实验结果有一定影响，下一步需要更多学者进行多中心大样本数据进行验证。

2 钆塞酸二钠增强T1 mapping

T1 mapping 作为新型定量组织特征的技术，可以基于体素水平定量肌组织的T1 的差异，既往主要用在心肌纤维化程度定量分析［13］，尤其在急性心肌梗死、肥厚型心肌病、扩张型心肌病方面应用较为成熟［14-15］，现在已将其推广应用到肝纤维化中［16］研究，钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）作为一种顺磁性特异性造影剂，正常情况下约50%被肝组织摄取，注入造影剂约20 min 后肝脏摄取可达峰值（肝胆特异期），其摄取是由肝组织的有机阴离子转运肽（OATP1 B1/B3）完成，后被多药耐药相关蛋白-2（MRP2）运输到胆道系统排出。当肝脏发生纤维化时，正常肝细胞减少，有机阴离子转运多肽摄取减少，多耐药相关蛋白转运下降，导致T1弛豫时间延长。

盛若凡等［17］在研究大鼠肝纤维化模型研究发现，肝胆期弛豫时间T1（增强后20 min T1 值）与肝纤维化分期呈强正相关（r=0.927，P<0.001），ADC值也与肝纤维化分期呈负相关（r=-0.778，P ＜0.001），但增强T1 mapping 技术在诊断肝纤维化严重程度比ADC 具有更大的曲线下面积（0.949vs.0.842），诊断效能大于DWI。肝纤维化时异常肝细胞及纤维基质增多，摄取钆塞酸二钠的正常肝细胞减少，再加上肝细胞水肿、发生炎性反应，肝脏含水量增加，均是引起T1 弛豫时间变化重要因素。ZHOU 等［18］进一步分段测量肝胆期T1 弛豫时间来评估肝脏功能分级，对于Child-Pugh B 级，肝S6、S7 段的T1 弛豫时间具有较高的诊断诊断价值，其诊断敏感性分别为100%、90.5%，对于Child-Pugh C 级评估，肝脏的各段T1 弛豫时间均表现为较高诊断效能，除肝S1 段诊断敏感性为81.8%外，其余均在90%以上。另外，通过测量增强前后T1值还可以得到肝细胞分数（HeF），也可以用于定量分析肝纤维化程度。

3 T1ρ 弛豫成像

T1ρ 弛豫时间又称自旋晶格弛豫时间，是用来定量分析大分子物质变化的新兴技术，由于组织中的大分子物质与水分子的结合，两者之间会发生碰撞引起能量或质子相互作用，这种能量或质子相互作用会引起T1ρ 弛豫。肝脏发生纤维化改变时，细胞外基质中就会聚集大量的大分子物质如胶原蛋白、蛋白多糖等，阻碍了水分子运动，导致T1ρ 弛豫时间的延长。

T1ρ 弛豫成像技术目前已在全身多个系统开展应用，尤其是心血管疾病及骨关节方面等应用已较为成熟。目前，在肝脏纤维化应用研究方面，T1ρ 弛豫成像技术主要用在监测肝纤维化动态变化过程，WANG 等［19］通过采用胆管结扎术（BDL）诱导大鼠肝硬化制作肝纤维化模型，术后第8、15、24 天，大鼠模型肝脏T1ρ 值逐步上升并大于正常组，第24 天，BDL 大鼠的肝脏T1ρ 值为（55.7 ±3.6）ms 比对照组高23.5%，表明T1ρ 弛豫成像技术可用于肝纤维化程度评估。祁汉雄等［20］采用Sprague-Dawley 大鼠利用四氯化碳（CCl4）建模探讨T1ρ 技术在大鼠肝纤维化进展并进一步探讨转归过程中的变化，肝纤维组T1ρ 值随着注入CCl4周期延长而增加，在8 周末达到最大值，为（55.7 ±4.4）ms；恢复组大鼠肝脏T1ρ 值起始随着注药周期增多而增加，在第6 周停止CCl4注射后，T1ρ 值随之下降，在停药4 周后为（37.7 ± 1.8）ms 与正常组值差异不大。表明T1ρ 技术完全可以用来监测肝纤维化动态变化，提示肝纤维化在进展过程中，若加以临床干预，可以逆转。在诊断效能及与肝纤维化严重程度的相关性方面，该研究还发现T1ρ弛豫成像技术诊断肝纤维化AUC = 0.825，而且T1ρ 值与肝硬化严重程度呈正相关，张豪［21］等采用兔子制作肝纤维模型的研究也表明T1ρ 值与肝纤维化的严重程度呈正相关，与磁敏感加权成像等联合诊断肝纤维化各期的能力可达87%以上。但目前大多数实验还停留在动物实验层面，相信随着研究深入，T1ρ 弛豫成像技术在临床患者中应用评估，具有广阔的空间。

4 MR 弹性成像

MR 弹性成像（magnetic resonance elastography，MRE）是基于磁共振技术测量组织器官弹性硬度的技术，可重复性好，被称之为“影像触诊”。弹性硬度是组织器官的固有属性，其原理是MRE 通过外置机械波发生器置于肝脏腹壁施加剪切力，器官在外力的作用下发生应变（表现为质点的移动），运用MR 技术来定量应变能力的变化即弹性值，而且磁共振成像弹性值基本不受年龄、性别、体质量指数、肝脏脂肪含量影响，稳定性高。

沈萍等［22］收集了24 例慢性乙肝患者MRE、DWI 影像，来探讨MRE 在诊断慢性纤维化的价值，轻度（F0-1 期）、显著纤维化（F2-3 期）、肝硬化组（F4 期）弹性值差异均具有统计学意义，分别 为（2.32 ± 0.31）kPa、（3.43 ± 1.05）kPa、（4.77 ±0.68）kPa，而且诊断≥F2 期和F4 期纤维化ROC 下面积均在0.95 以上，远大于ADC 的0.67、0.62。任浩等［23］将磁共振弹性成像技术用来评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝纤维化程度，结果表明肝纤维F0～F4 组别间弹力值差异均有统计学意义，F4 期最高为（6.84 ± 2.49）kPa，其诊断肝纤维组、显著肝纤维化组、进展期肝纤维化组的ROC 下面积均在0.9 以上，分别为0.903、0.914、0.937，除此之外，弹力值还与病理纤维化分期呈正相关，可见MRE 对于肝纤维化分期具有重要的临床意义。这在国外学者报道的MRE 评估非酒精性脂肪肝病纤维程度中也得到证实，其诊断F0～F4 期的敏感度、特异度均在75%以上。另外，王天宝等［24］进一步通过MRE 测量慢性乙型肝炎患者脾脏弹性值探讨肝纤维化分期，病例组脾脏的弹性值大于对照组分别为（5.1 ± 1.2）kPa、（4.4 ± 0.9）kPa，F3、F4期的弹性值明显大于F1、F2 期，这提示我们通过定量分析脾脏的弹性值改变，也可以对肝纤维分期具有积极意义。虽然MRE 在肝纤维分期方面展现了较大的诊断效能，但MRE 也存在一些不足之处，MRE 技术的完成需要额外的硬件与软件配套，价格昂贵，MRE 图像易受铁沉积的影响，造成信号的丢失。

5 人工智能技术

5.1 影像组学在肝纤维化研究 人工智能技术是通过计算机辅助深入挖掘影像资料中的特征信息，为临床诊疗提供更多影像支持，最具有代表性的是影像组学和深度学习。荷兰Philippe Lambin教授在2012年提出的影像组学，通过影像数据的全面分析，提取海量病变的影像特征，构建病变细微特征模型，以期对于临床病变的诊断、鉴别诊断、分期及预后提供影像资料支持。例如黄忠江等［25］基于增强CT 影像组学特征联合机器学习对肾透明细胞癌与肾血管平滑肌脂肪瘤鉴别内部验证模型AUC 值为0.836，王楠等［26］基于影像组学对直肠癌分期的预测平均准确性为88.6%，ZHENG等［27］基于影像组学预测前列腺癌的淋巴结转移AUC 可达0.915，均具有较高预测价值。

在诊断肝纤维化方面，张斯佳等［28］首先基于增强门静脉期CT 提取影像组学845 个特征来诊断肝纤维化，构建影像组学标签，在训练集和测试集诊断肝纤维化或早期肝硬化的AUC 均在0.88以上，具有较高的诊断能力。而MR 影像组学诊断肝纤维表现出了更高的诊断效能，QIU 等［29］纳入108例肝纤维化、116例肝硬化及正常肝脏145例的DWI 图像（0、400 和800 s/mm2），采用单变量分析和特征提取构建两种影像组学模型，模型1 诊断肝纤维化效能极高，在训练集和验证集AUC 分别为0.973、0.948，模型2 对肝纤维化和肝硬化鉴别诊断能力在训练集和验证集AUC 也达到了0.95 左右。这在其他学者研究中也得到印证，ZHENG 等［30］开发了一种基于Gd-BOPTA 增强MRI 的联合模型来诊断晚期肝纤维化，采用临床-放射学因素构建临床模型1，基于模型1 的特征构建影像组学模型2，结果表明影像组学模型较模型1 诊断晚期纤维化更加精准，其AUC 为0.940，也高于CT 影像组学诊断效能。在肝纤维化分期诊断方面，张宝腾等［31］基于MR 常规表观扩散系数图建立影像组学模型来探讨对肝纤维化分期的价值，采用Spearman 相关、LASSO 算法等进行特征提取，结果表明模型识别肝纤维化不同分期的AUC 为0.81～0.86，远高于ADC 的0.51 ～ 0.73。国外PARK 等［32］基于增强MRI 图像的影像组学对肝纤维化分期诊断进行研究发现，影像组学明显优于常规磁共振技术诊断能力，对显著纤维化、晚期肝纤维化诊断敏感性分别为81%、79%。

纹理分析是通过图像处理软件提取出纹理特征参数进行分析识别。属于影像组学特殊的一种分析方式，YU 等［33］采集高场磁共振小鼠肝硬化模型T1 图像，采用纹理分析的方法研究发现T1WI直方图的四分位数间距、灰度梯度矩阵的方差梯度识别肝纤维化能力AUC 值分别为0.90、0.91。在临床应用方面，HOUSE 等［34］基于49 例肝纤维化患者MR T2 加权图像，采用纹理分析探讨对肝纤维化分期的能力，发现逆差分矩、差熵、和熵是鉴别纤维化与非纤维最优纹理特征，模型鉴别诊断肝纤维化与非纤维化AUC 可达0.91。以上文献表明，影像组学在肝纤维化应用表现了较大价值，也是目前基于影像资料对疾病诊断、预测的研究的热点，相信随着研究的深入，影像组学诊断效能将进一步提高。

5.2 深度学习在肝纤维化研究 深度学习是一种基于计算机模拟人脑对复杂数据如图像、文字、声音等进行表征学习的算法，是通过大量的数据构建神经网络，与影像组学相比，深度学习可以自动学习数据中潜在的特征而不需要从数据中手动提取特征，进而达到自动识别并提高数据的分类性能或实现预测价值，在医学上主要用于提高对疾病诊断、鉴别诊断及预后预测的能力。

在诊断肝纤维化方面，付甜甜等［35］构建基于Le-Net-5 网络构建模型，对大鼠早期纤维化诊断准确率在90%左右。POLLACK 等［36］采用非酒精性脂肪肝磁共振弹性成像数据构建神经网络模型，其鉴别纤维化（F0-F1）与显著纤维化（F2-F4）敏感性也达（80±4）%。深度学习对肝纤维化分期也具有较高的临床应用价值，CHOI 等［37］首先采用增强CT 门静脉期图像建立深度学习模型，其识别肝纤维化正确分期诊断准确度为79.4%，YASAKA 等［38］研究表明，采用深度学习建立的模型诊断肝纤维化F2、F3、F4 期AUC 均在0.85 左右。ZHU 等［39］基于慢性乙型肝炎纤维MR ADC 图像，提出了5 层深度卷积神经网络结构用于肝纤维化自动分类，在5 层深度卷积神经网络结构中，有3 个卷积层和2 个全连接层，每个卷积层连接一个池化层，其准确性、敏感性也在80%以上。另外，迁移学习的卷积神经网络对晚期纤维化的诊断效能更高，AUC为0.98，远高于超声弹性成像和实验室指标。在肝癌复发预测方面，LIU 等［40］采用多维人工智能分析显微镜切除肝组织纤维化特征，建立复发预测模型“联合指数”，与甲胎蛋白水平相比，该指数模型具有更高的预测敏感性，敏感达81.8%。

综上所述，磁共振新兴技术及基于磁共振的人工智能在肝纤维诊断、分期预测等均有一定的价值，但也存在一定不足之处，IVIM 技术可以对肝纤维化毛细血管血流灌注进行分析，但扫描时间过长，b 值的取值无统一标准。肝胆期弛豫时间T1 值、T1ρ 可以通过测量相应的数值反映肝纤维微观变化，并与肝纤维化期密切相关，但T1、T1ρ值测量受机器型号、人为测量影响；MRE 在肝纤维分期方面展现了较大的诊断效能，但MRE 图像易受铁沉积的影响，造成信号的丢失，而且也需要额外的硬件与软件配套。影像组学和深度学习实现了对图像隐藏特征的提取，对于纤维化分期、复发预测具有较大价值，但特征提取方式及入组数量会影响模型精准性，现在大都是单中心研究，需要更多中心病例纳入，增加其诊断的准确性。因此，磁共振新兴技术，尤其是基于磁共振的人工智能方面的研究还值得进一步探索，为临床诊疗提供更多、更精准的影像支持。