新生儿铁储备对6月龄婴儿神经发育的影响

2023-02-17王静胡丹丹张悦吴志华马杰韦茹

实用医学杂志 2023年1期

王静胡丹丹张悦吴志华马杰韦茹

广州市妇女儿童医疗中心1儿童保健科，2儿科研究所，3儿童保健与健康管理（广州 510623）

铁缺乏是一个重要的全球性健康问题，特别在处于快速生长期对铁需求很高的孕妇和婴幼儿中尤其普遍［1-2］。众所周知母乳中铁含量较低，新生儿的铁储量对于6月龄以前尚未添加辅食的婴儿（特别是纯母乳喂养婴儿）的生长发育至关重要。血清铁蛋白是铁的细胞储存蛋白，其水平通常可反映总体铁储量，脐血铁蛋白水平不仅反映母体铁营养状况，也是新生儿铁储备的衡量指标。一些动物模型和体外研究很好地证明了铁在大脑发育的许多过程中是必不可少的［3-4］。铁能促进髓鞘形成和神经递质的合成，促进神经元及神经胶质细胞的能量代谢，对婴幼儿早期神经系统的发育极为重要［5］。国外研究［6-8］表明围产期铁缺乏可能对胎儿神经发育产生有害影响，导致后期认知缺陷，学业成绩差和行为异常等表现，且这些改变不能在后期补铁后纠正。目前国内关于孕期铁营养对婴幼儿早期神经发育的影响研究较少，缺乏高质量证据，值得深入研究。

本研究是一项观察脐血铁蛋白水平对6月龄婴儿神经发育影响的单中心前瞻性纵向队列研究，为指导妊娠期、围产期及婴儿早期铁营养状况的有效监测和铁元素的合理补充提供一定理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料于2016年11月至2018年1月，在广州市妇女儿童医疗中心连续收集婴儿及其父母202 对纳入本次队列研究。随访婴儿至6月龄完成标准问卷、体检及神经发育评估的样本为129 对。纳入标准：健康孕妇及其足月顺产健康新生儿。排除标准：双胎或多胎妊娠、足月低体重儿或巨大儿、人工受精或试管婴儿、新生儿出生后有窒息抢救史、脐血C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）>5 mg/L 和/或α1 酸性糖蛋白（α-1-acid glycoprotein，AGP）> 1 g/L。本研究经医院伦理委员会审核通过（穗妇儿伦审批第2017032803 号），受试者监护人已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料收集在医院病历资料库中查阅收集婴儿及其父母的人口学资料，2 份标准问卷分别在婴儿出生后42 d 及6月龄时完成，内容包括完善父母基本资料、婴儿喂养方式、母亲孕期增重等。6月龄体检时测量并记录婴儿体重、身长、头围等体格发育指标。

1.2.2 脐血SF、CRP、AGP 的检测孕妇分娩时采集脐静脉全血，标本静置、离心、分离血清，分装后于-80 ℃保存，统一检测。采用酶联免疫吸附法测定脐血SF、CRP、AGP，试剂盒（CSB-E05187h，CSB-E08617h，CSB-EL017237HU）由武汉华美生物工程有限公司提供。CRP>5 mg/L和（或）AGP>1 g/L，则排除受试者。参考目前国外已有的相关研究，本研究将脐血铁蛋白水平<35 μg/L 定义为铁蛋白缺乏组，≥35 μg/L 且< 76 μg/L 定义为铁蛋白不足组，≥76 μg/L 定义为铁蛋白充足组［9-10］。

1.2.3 神经心理评估婴儿6月龄时行发育评估，采用由北京市儿童保健所修订的Gesell 发育诊断量表（中文修订版）进行，该量表包括适应性、大动作、精细动作、语言和个人-社交行为等5 个能区，分别计算各能区的发育商（developmental quotient，DQ），DQ < 86 分为发育水平落后，DQ ≥86 为发育水平达标。测评人员均为已参加学习培训、获得测评资格且从事婴幼儿神经发育评估工作5年以上的资深评估师，按量表指导语规范操作进行测评。

1.3 统计学方法数据统计分析采用SPSS 24.0软件，计量资料符合正态分布的用（）表示，不符合正态分布的用中位数M（P25，P75）表示。用t检验或方差分析比较组间差异。用频数和百分比表示计数资料，采用χ2检验比较率的差异。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本情况 129 例脐血样本的血清CRP 均< 5 mg/L 且AGP 均< 1 g/L。血清铁蛋白平均水平为（75.3±45.0）μg/L，其中铁蛋白缺乏组22 例（17.1%），铁蛋白不足组54 例（41.9%），铁蛋白缺乏及不足的比例为58.9%。铁蛋白充足、不足、缺乏组3 组比较，母亲生育年龄的差异有统计学意义，其余父母基本信息、婴儿出生基本信息、母亲孕期增重、婴儿喂养方式差异无统计学意义，3 组具有很好的可比性（表1）。

表1 不同脐血铁蛋白水平的基本特征Tab.1 Basic characteristics of different cord blood ferritin levels ±s

基本信息母亲生育年龄（岁）母亲孕期增重（kg）母亲产时体质指数（kg/m2）母亲大专以上［例（%）］父亲生育年龄（岁）父亲大专以上［例（%）］初产［例（%）］男性婴儿［例（%）］妊娠时间（d）婴儿出生体质量（kg）婴儿出生身长（cm）6 个月龄体质量（kg）6 个月龄身长（cm）6 个月龄头围（cm）纯母乳喂养［例（%）］辅食添加人数［例（%）］脐血铁蛋白（g/L）总人数（n=129）30.9±4.6 13.1±5.0 25.6±3.1 91（70.5）32.3±5.2 93（72.3）62（48.1）80（62.0）276±7 3.27±0.36 49.8±1.5 7.92±0.99 67.2±2.4 42.5±1.3 69（53.5）102（79.1）73.3±45.0铁蛋白充足组（n=53）30.1±4.3 13.8±4.1 25.8±3.4 39（73.6）31.2±4.8 38（71.1）27（50.9）28（52.8）276±7 3.23±0.36 49.8±1.7 7.86±0.95 70.0±2.2 42.3±1.3 25（47.2）45（84.9）119.1±34.9铁蛋白不足组（n=54）32.1±5.0 12.6±5.8 25.6±2.7 36（66.7）33.5±5.7 40（74.1）27（50.0）35（64.8）277±7 3.30±0.34 49.9±1.5 8.02±1.02 67.5±2.6 42.7±1.1 32（59.3）37（71.2）53.6±11.5铁蛋白缺乏组（n=22）29.8±3.5 12.5±5.2 25.2±3.3 15（68.2）32.1±4.1 15（68.2）8（36.4）17（77.3）275±7 3.30±0.41 49.8±1.4 7.80±1.01 67.3±2.5 42.2±1.3 12（54.5）19（86.4）22.7±8.6 F/χ2值3.665 0.808 0.287 0.639 2.732 0.277 1.464 4.252 0.527 0.533 0.03 0.541 0.616 1.914 1.583 5.243 164.687 P 值0.028 0.448 0.751 0.727 0.069 0.871 0.481 0.119 0.592 0.588 0.971 0.584 0.542 0.152 0.453 0.073<0.001

2.2 脐血铁蛋白水平对6月龄婴儿神经发育的影响脐血铁蛋白充足、不足、缺乏3 组婴儿6月龄时在适应性、大动作、精细动作、语言、个人-社交等5 个能区的发育商评分上差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 不同脐血铁蛋白水平婴儿在6 个月龄时的发育商比较Tab.2 Developmental quotient of infants with different cord blood ferritin levels at 6 months of age ±s

6个月龄的发育商（DQ，分）适应性大动作精细动作语言个人-社交总人数（n=129）88.5±19.7 85.6±12.9 88.0±21.5 104.4±11.0 99.3±16.5铁蛋白充足组（n=53）92.0±20.1 88.4±12.2 92.1±21.4 103.0±9.8 99.9±15.5铁蛋白不足组（n=54）86.2±19.2 83.7±12.7 84.9±21.2 105.0±11.7 99.0±16.6铁蛋白缺乏组（n=22）85.9±19.9 83.7±14.5 85.6±21.6 105.9±11.9 98.5±19.1 F值1.401 2.026 1.675 0.686 0.075 P值0.25 0.136 0.192 0.505 0.928

按DQ < 86 分为发育水平落后，DQ ≥86 为发育水平达标。3 组婴儿在适应性行为、大动作发育评分达标率的差异有统计学意义（P<0.05）。3 组间两两比较，铁蛋白充足组与缺乏组在适应性行为、大动作发育评分达标率的差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 不同脐血铁蛋白水平婴儿在6月龄时的发育商达到正常率的比较Tab.3 Comparison of the proportion of normal DQ at 6 months of age with different cord blood ferritin levels 例（%）

2.3 五大能区DQ 达标与落后之间脐血铁蛋白水平的比较适应性、大动作、精细动作、语言、个人-社交五大能区评分达标（DQ ≥86）的婴儿脐血血清铁蛋白的水平较评分落后（DQ < 86）的婴儿高，这一差异在适应性行为上有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 五大能区DQ 正常与落后之间脐血铁蛋白水平的比较Tab.4 Comparison of cord blood ferritin levels between normal and poor DQ in five functional regions ±s

项目例数（%）铁蛋白水平（μg/L）t值P值适应性行为达标75（58.1）84.3±49.4 2.755 0.007落后54（41.9）62.7±34.9大动作达标65（50.4）80.4±44.7 1.315 0.191落后64（49.6）70.01±45.1精细动作达标84（65.1）80.2±48.2 1.726 0.087落后45（34.9）66.0±37.1语言达标122（94.6）75.5±45.5 0.251 0.802落后7（5.4）71.1±39.3个人社交达标104（80.6）75.8±45.4 0.274 0.784落后25（19.4）73.0±44.2

3 讨论

3.1 脐血铁蛋白对新生儿铁储备状态的评估孕期充足的铁储备对支持胎儿的生长发育至关重要，胎儿在宫内依赖母体铁储备［11］，妊娠晚期通过胎盘运输铁5 ～ 8 mg/d 以维持胎儿需求［12］。出生后，铁被重新分配并被其他组织使用或作为铁蛋白储存。铁蛋白是铁的细胞储存蛋白，每一个铁

蛋白分子可储存4 500 个铁原子之多［13］。血清铁蛋白通常作为测量体内铁储存的指标。然而铁蛋白是一种急性期反应物，属于协调细胞防御氧化应激和炎症的蛋白家族，故血清铁蛋白的水平受到应激和炎症的影响。在炎症、感染、肝病、心力衰竭和恶性肿瘤等相关疾病中，铁蛋白水平增加不受铁状态的影响。为了控制应激和炎症对SF 的干扰，本研究剔除了急慢性炎症指标CRP 和AGP升高的样本，确保纳入样本的铁蛋白水平尽可能真实地反映新生儿的铁储备状况。关于脐血铁蛋白的正常参考值目前没有权威共识，参考国内外已有的报道本研究将脐血铁蛋白水平<35 μg/L 定义为铁缺乏，≥35 μg/L 且< 76 μg/L 定义为铁不足，≥76 μg/L 定义为铁充足。这一标准已经很好的应用于先前的几项研究，能较好地评估新生儿铁储备水平［9-10］。本研究检测的129 例脐血铁蛋白水平为（75.3 ± 45.0）μg/L，其中铁蛋白缺乏组22 例（17.1%），铁蛋白不足组54 例（41.9%），铁蛋白缺乏及不足的比例为58.9%，数据显示超过半数的新生儿存在铁缺乏和不足的现象。与在中国其他地区已经进行的两项基于人群的研究比较，本研究脐带血铁缺乏的患病率更高。一项对杭州市3 702 名新生儿的研究［10］指出9.5%的婴儿的铁蛋白水平< 75 μg/L，只有1.4%< 35 μg/L。JONES等［14］在我国河北省的一项研究指出：体质量正常的母亲（n=1 084）出生的婴儿中有26%的铁蛋白水平<75 μg/L，而体质量超重的母亲（n=233）出生的婴儿中有33%的铁蛋白水平<75 μg/L。在世界其他地区，MCCARTHY 等［9］的报告称，在413 名爱尔兰婴儿中，有8%的铁储备低（铁蛋白< 76 μg/L）。本研究的结果提示在广州市区孕期铁营养状况不佳，一半以上的新生儿存在铁储备不足的情况。我国2014年发布的《妊娠期铁缺乏和缺铁性贫血诊治指南》［15］，根据世界卫生组织推荐，定义了妊娠期血红蛋白（hemoglobin，Hb）浓度< 110 g/L 时，可诊断妊娠合并贫血，但妊娠期铁缺乏的诊断目前尚无统一标准。虽然指南将血清铁蛋白<20 μg/L作为铁缺乏的诊断建议，但在临床工作中血清铁蛋白并没有在妊娠的不同时期均进行常规筛查，大部分孕妇都在妊娠早期进行了筛查。在妊娠中晚期往往通过临床表现、血常规来判断孕妇的铁营养状况，势必会造成对妊娠期铁缺乏的漏诊。而铁缺乏在血红蛋白明显下降之前早已发生，已经对孕妇的身体健康及胎儿的生长发育产生了不可逆的影响。由于妊娠不同时期铁缺乏对胎儿神经发育的影响并未完全阐明，故制定合理的妊娠期铁营养监测和铁缺乏筛查规范是非常必要的。

3.2 脐血铁蛋白与6月龄婴儿神经发育的关系铁元素对大脑的发育至关重要。动物实验已经证实大脑的学习和记忆中枢——海马体［16］以及神经纤维髓鞘的形成［17］都特别容易受到缺铁的损害。同时铁也是单胺（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和血清素）合成酶中必不可少的成分，这意味着依赖于这些神经递质的社会情绪发展、执行功能和记忆过程也可能受到缺铁的影响［18-19］。这些研究发现为铁营养对婴儿神经发育的影响奠定了理论基础，为本研究的开展提供了理论依据。神经发育是一个广泛的概念，包括中枢神经系统的成熟，可以在早期阶段使用神经运动发育的心理测验以及行为评估措施对其进行评估。Gesell 发育量表是最早的婴儿发育量表之一，至今仍是各国公认的、临床广泛使用的经典智力发育诊断量表，包括适应性、大动作、精细动作、语言和个人-社交行为等5 个能区，其中适应性行为是最重要的能区，它反映了儿童整体发育水平。本研究没有发现脐血铁蛋白充足、不足和缺乏3 组婴儿6月龄时在适应性行为的评分分数的差异有统计学意义，这可能与样本量不足有关，从3 组的均数上可以看到铁蛋白充足、不足和缺乏3 组的评分分数有降低的趋势，如果扩大样本量，则可能会出现有统计学差异的结果。然而本研究发现铁蛋白充足组在适应性行为评分达到正常（≥86 分）的比例高于缺乏组（P< 0.05），差异有统计学意义，同时也发现适应性行为正常组的脐血铁蛋白水平高于落后组，差异有统计学意义（P< 0.05）。这一结果说明脐血铁蛋白水平对6月龄婴儿神经发育的整体状况可能产生影响。来自中国浙江的一项研究（n= 127）发现脐血铁含量充足的婴儿2月龄时显示出能识别母亲声音的电生理学证据，而缺铁的婴儿则没有。他们在两个月大时较差的听觉识别记忆与胎儿缺铁对海马发育的影响是一致的［20］。较差的听觉识别记忆势必会影响适应性行为的表现，不过这一研究仅仅随访到2月龄，没有机会发现婴儿后期精神运动发育的变化。本次研究随访至婴儿6月龄，能对婴儿适应性、运动、语言、个人-社交等方面完成更详细的评估。本次研究还发脐血铁蛋白充足组婴儿6月龄时大运动行为的评分达到正常的比例显著高于缺乏组，差异有统计学意义（P< 0.05）。关于脐血铁储备对婴儿运动发育影响的观察性研究并未取得一致性结论。HERNÁNDEZ-MARTÍNEZ 等［21］在西班牙发现，妊娠中期是影响新生儿运动发育的关键时期。他们证明，在此期间铁缺乏或贫血可能会延迟儿童的神经运动发育。非洲的一个队列研究［22］表明，妊娠上半年的产前血红蛋白与1 岁婴儿的总体运动功能之间呈倒U 型关系。这表明低Hb 浓度可能不利于儿童的早期运动技能的发育。这一研究是以孕期血红蛋白浓度来评估婴儿铁营养状况，而本研究运用脐血铁蛋白水平来评估新生儿铁储备状态，是更直接和准确的方法。然而，MIREKU等［23］的研究未能确定母体铁状态与12 个月大的婴儿运动发育之间的关系。原因可能是这一研究里的孕妇妊娠期均有常规补充铁剂，发生铁缺乏和不足的可能性较小，影响了观察结果。在越南进行的另一项大型研究（n= 523）报告称，怀孕期间的母亲铁缺乏与6月龄时的运动技能无关［24］。原因可能是因为研究对象均为越南农村地区孕妇及其所生婴儿，整体营养状况、经济条件、居住和养育环境均较差，其他影响婴儿神经发育的混杂因素太多，削弱了铁营养的作用。本研究开展于中国经济发达的一线城市广州市区，研究对象对于孕期营养的重视程度较高，从孕期母亲增重可以间接反映3 组孕妇妊娠期营养状况的差异没有统计学意义，3 组婴儿6月龄时在体格生长方面（身长、体质量、头围）差异也无统计学意义。另外本研究控制了父母的文化程度、婴儿的喂养方式及辅食添加等影响神经发育的混杂因素。使3 组婴儿有良好的可比性，尽可能得出真实可靠的结论。

3.3 本次研究的局限性本研究从孕期随访至婴儿6月龄，是一项关注孕期及新生儿铁营养状况对婴幼儿神经发育影响的纵向队列研究。首先，本研究仅仅采取了对研究对象的纵向观察，没有实施干预措施，是探索性的研究，下一步可以参照陈年坤等［25］的研究对脐血铁蛋白缺乏及不足的新生儿进行分组干预，观察干预措施的效果。其次，本研究采用脐血铁蛋白水平反映新生儿铁储备状况，但目前还没有脐血铁蛋白水平的标准参考值，研究分组的合理性可能受到一定影响。另外，样本量较小、随访时间短、研究人群局限也是本研究的不足之处，扩大样本量、延长随访时间并开展多中心研究是在今后的研究中需要考虑的。最后，本研究中的发育评估并非专人操作，测评分数可能存在一定主观偏差。但本次研究的测评人员均为已参加学习培训、获得测评资格且从事婴幼儿神经发育评估工作5年以上的资深评估师，评估工作按量表指导语规范操作，尽可能降低了这种偏倚的影响。

综上所述，本研究提示铁蛋白不足和缺乏在新生儿中普遍存在，脐血铁蛋白充足的新生儿6月龄时在适应性行为及大动作行为能区评分达到正常的比例比脐血铁蛋白缺乏的婴儿更高，孕期铁营养及新生儿铁储备状况值得进一步关注。制定合理的妊娠期铁营养监测和铁缺乏筛查规范是非常必要的。同时，脐血铁蛋白不足或缺乏对婴儿神经发育的影响应高度重视，需要进行更多基础理论的机制研究和干预性质的随机对照研究来揭示其内在联系，阐明新生儿铁储备状态对适应性及大动作行为产生影响的临床意义。