念珠菌菌血症患者血标本分离菌特点和预后不良的危险因素分析*

彭善鑫，孙淑红，朱晓松，卓凤娟，左志文，李洪艳，孙志清△

临沂市人民医院：1.多重耐药菌与真菌感染控制研究所；2.医院感染管理部；3.微生物检验科，山东临沂 276000

念珠菌菌血症是指由侵袭性念珠菌引起的血流感染[1]，它与患者免疫力低下的状况、广谱抗菌药物的大量使用以及侵入性诊疗操作等密切相关，其发病率呈上升趋势[2]。念珠菌菌血症的早期诊断缺乏特异性，加上念珠菌的培养周期较长，给临床早期诊断和针对性治疗带来了困难。研究表明，念珠菌菌血症病死率可达35.00%[3]，另外，侵袭性念珠菌日渐增加的耐药性又给患者的临床治疗带来新的挑战[4]。因此，本研究回顾性收集念珠菌菌血症患者的分离菌和临床资料，分析本地区念珠菌菌血症分离菌株的分布特点、药敏特性及其预后危险因素，以期为临床合理用药和经验性用药提供指导。

1 资料与方法

1.1一般资料 将从2019年4月至2022年3月于本院治疗的念珠菌菌血症患者(诊断标准参考文献[5])外周血标本培养分离得到的73株念珠菌纳入研究，同一患者分离到的相同菌株不进行重复记录。利用医院感染监测杏林软件、瑞美软件，回顾性地收集73例念珠菌菌血症患者的临床资料,主要包括患者的基本信息、感染情况、分离菌种的类型及药敏试验结果、有无发热或者感染性休克、有无有创操作、有无入住重症监护室(ICU)以及是否合并细菌血流感染等。

1.2方法

1.2.1菌种的鉴定 采用法国梅里埃公司的BACT/ALERT-3D全自动血培养仪进行血培养，报告阳性后进行镜检，然后转种血琼脂平板和沙保弱平板培养，待菌株长成，采用法国梅里埃公司的MALDI-TOF MS质谱仪进行鉴定。

1.2.2药敏试验 利用ATB Fungus 3抗真菌药物敏感性试验试剂盒(法国梅里埃公司)进行体外药敏试验，严格按照说明书操作。依据美国临床实验室标准化协会(CLSI)M27-A3[6]和M27-S4[7]文件的标准，对试验结果进行判读。质控菌株为近平滑念珠菌(ATCC 22019)和克柔念珠菌(ATCC 6258)。

1.3统计学处理 采用统计学软件SPSS22.0软件进行数据处理。计数资料以频数和百分率表示，两组间比较采用χ2检验。将单因素分析有统计学意义的指标纳入多因素分析，多因素分析采用二元Logistic回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1念珠菌菌血症患者血标本检出菌株的种类及科室分布情况 构成比排在前3位的菌种分别是白念珠菌(35.61%)、热带念珠菌(23.29%)和光滑念珠菌(16.44%)，见表1。本研究中的73株念珠菌分离自19个科室。念珠菌在ICU中分布最多，共检出23株[31.50%(23/73)]，其中白念珠菌检出所占比例最高，为52.17%；其次是血液内科，共检出10株[13.70%(10/73)]，其中热带念珠菌占比最高，为70.00%。为了方便分析，将其他科室分为其他内科和外科，其他内科包括感染科、呼吸科、老年科、神经内科、消化内科和肿瘤科等；外科包括泌尿外科、普外科、心外科和脑外伤科等。不同种念珠菌在不同科室的分布情况见表1。

表1 不同种念珠菌在不同检出科室的分布情况[n(%)]

2.2念珠菌菌血症检出菌株的药敏特点 该研究的73株分离株中未发现对5-氟胞嘧啶和两性霉素B耐药的念珠菌。白念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌对氟康唑、伏立康唑、两性霉素B等常见抗真菌药物的敏感率均大于80.00%。热带念珠菌对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感率分别为58.82%、41.18%和58.82%,见表2。

表2 念珠菌菌血症检出菌株对抗真菌药物的敏感率[n(%)]

2.3念珠菌血症抗真菌药物的使用情况 73例念珠菌菌血症患者中，使用抗真菌药物64例。医院抗真菌药物主要有氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净等。在念珠菌菌血症的抗感染治疗中，氟康唑使用的比例最高，为46.88%，其次为伏立康唑和卡泊芬净，见表3。

表3 念珠菌菌血症中抗真菌药物使用情况

2.4念珠菌血症患者预后危险因素 影响念珠菌菌血症临床结局的可能因素如表4所示，经单因素分析发现，患者的机械通气情况、感染性休克的存在、是否入住ICU是影响患者临床结局的影响因素(P<0.05)。进一步进行多因素Logistic回归分析，发现感染性休克是影响患者预后的危险因素(β=1.327，SE=0.614，Waldχ2=4.732，OR=3.769，95%CI：1.132～12.553，P=0.031)。

表4 念珠菌血症患者临床结局危险因素单因素分析(n)

3 讨 论

真菌血流感染因分离菌培养时间长而存在诊断不及时的现象，其进展的迅速又严重威胁患者生命健康[8]，这亟须引起重视。念珠菌菌血症是真菌血流感染中的常见病症，对其进行早期识别和经验性治疗有望改善预后，但是也易导致深部真菌种类的改变和药物敏感性的改变[9]，因此，准确了解医院念珠菌菌血症的病原学特点和预后危险因素对及时诊治并合理用药至关重要。

不同地区的念珠菌菌血症的病原谱存在差异，例如北欧地区和美国多为光滑念珠菌，西班牙和巴西近平滑念珠菌多于光滑念珠菌[10-11]。2009-2014年CHIF-NET的统计数据显示，血培养分离率较高的念珠菌为白念珠菌(32.30%)、近平滑念珠菌(28.90%)、热带念珠菌(17.50%)和光滑念珠菌(11.50%)[11]。本次调查显示本院念珠菌菌血症的73株分离菌由多到少分别是白念珠菌(35.61%)、热带念珠菌(23.29%)、光滑念珠菌(16.44%)和近平滑念珠菌(13.70%)，虽与上述数据略有差异，但白念珠菌仍位居榜首。另外，本院的热带念珠菌检出率较高，具有一定的地域特异性。

本次调查发现73例念珠菌菌血症患者主要分布在ICU，占比31.50%，分析原因可能是ICU患者病情危重、广谱抗菌药物的大量使用、较多的侵袭性操作所致。白念珠菌为ICU念珠菌菌血症患者的主要分离菌(52.17%)，这与管湘玉等[12]、赵慧颖等[13]、俞娟芬等[14]的研究报道一致。检出菌第二多的科室是血液内科，占比13.70%，这主要与血液病患者因使用免疫抑制剂和放化疗导致的免疫功能严重受损有关[14]。

热带念珠菌是本院血液内科念珠菌菌血症患者中检出率最高的菌株，占比70.00%。在进一步的药敏特性分析中发现，三唑类药物(氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑)在热带念珠菌中呈现较差的敏感性，均低于60.00%，其中对伏立康唑的敏感性为41.18%，同时，有研究表明热带念珠菌感染的病死率往往高于其他念珠菌感染[15]，这提醒血液内科的临床医师在经验性使用抗真菌药物时需要考虑热带念珠菌感染的情况。

本研究发现尽管常见的5种抗真菌药物对大多数念珠菌表现出良好的抗菌活性，但种间差异仍不容忽视。5-氟胞嘧啶和两性霉素B在所有检出念珠菌中呈现较好的抗菌活性；而热带念珠菌对氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑的敏感率较低，分别为58.82%、41.18%和58.82%，远低于其他念珠菌对该药物的敏感率，这与俞娟芬等[14]、翟秀梅等[16]的研究结果一致。

在本研究中，氟康唑的使用率最高，这与真菌血流感染以念珠菌为主有一定关系。本院卡泊芬净的使用率为20.31%，远低于苏建伟等[17]研究中的使用率53.45%，这可能与本院将卡泊芬净列为特殊使用级抗菌药物的规范管理有关。

THOMAS-RUDDEL等[18]研究发现侵袭性念珠菌感染发生的风险因素主要与重症监护期间的医疗干预有关。本研究揭示患者的感染性休克状态是影响念珠菌血症患者预后的危险因素，而其他的医疗干预如广谱抗菌药物的使用、侵袭性操作并不是影响念珠菌血症患者预后的独立危险因素，这一现象可能与纳入研究的例数过少有关。因此，临床医生对高危患者进行念珠菌血流感染风险评估是有效预防控制感染的重要举措之一。

本研究主要针对临沂三甲医院的念珠菌菌血症患者的病原学特点和危险因素进行回顾性分析，存在单中心研究标本量较少的局限性，以及仅进行流行病学上的调查研究，缺少耐药机制的深入研究。针对这些问题，将在今后的研究中补充完善。总之，动态地监测侵袭性真菌血流感染、助力真菌病诊治能力的提高是一项长期而艰巨的任务。