基于ROC曲线和决策曲线分析CTRP6和Irisin蛋白对2型糖尿病的预测价值*

再米拉·依力哈木，西任古丽·孜能，王晨晖△

新疆医科大学第六附属医院：1.内分泌科；2.重症医学科，新疆乌鲁木齐 830092

2型糖尿病是我国中老年人群最常见的慢性疾病之一，我国40岁以上人群2型糖尿病总体患病率已达21.7%，而糖尿病前期的患病率高达25.5%。2型糖尿病主要发病机制是胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能障碍以及全身低度炎症状态[1-2]。2型糖尿病患者发病初期通常因各种原因胰岛β细胞损伤导致胰岛素分泌不足，此时机体降血糖功能降低，血糖升高，长期持续的高血糖状态损伤胰岛β细胞从而加重胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗也会导致血糖升高，形成恶性循环[3-4]。C1q/肿瘤坏死因子6(CTRP6)作为脂联素蛋白家族中的一员，在肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、心血管疾病的发生、发展中发挥着重要的作用[5-7]。有研究发现，CTRP6是糖尿病的易感基因，CTRP6 mRNA和CTRP6蛋白在肥胖人群和糖尿病患者血清中明显升高[8]。鸢尾素(Irisin)是近年来新发现的一种由肌肉组织分泌的蛋白因子，可诱导肌肉组织表达过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子1α，进而刺激Ⅲ型纤连蛋白结构域基因的表达[9-10]。Irisin通过降低2型糖尿病小鼠肝脏糖异生作用从而发挥降血糖作用[11]。本研究检测了2型糖尿病患者血清CTRP6和Irisin蛋白水平，并基于受试者工作特征(ROC)曲线和决策曲线探讨了CTRP6和Irisin蛋白对2型糖尿病的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2021年1月至2021年12月在本院新诊断为2型糖尿病的55例患者纳入研究作为2型糖尿病组；将同期与2型糖尿病组年龄、性别相匹配的在本院体检的健康体检者61例作为对照组，见表1。纳入标准：所有2型糖尿病患者均为初次诊断，并且未接受任何降糖治疗或饮食、运动干预。排除标准：1型糖尿病患者或妊娠期糖尿病患者；自身免疫性肝炎或药物性肝炎患者；合并糖尿病急性并发症；肝肾功能不全患者；心血管疾病患者。研究共纳入116例受试者。

1.2方法

1.2.1CTRP6、Irisin蛋白及白细胞介素(IL-6)的检测 所有受试者均留取空腹静脉血标本5 mL，以3 000 r/min离心30 min，分离血清，置于EP管中，于-20 ℃冰箱保存。均采用酶联免疫吸附法检测血清CTRP6、Irisin蛋白以及IL-6的表达水平，试剂盒购自武汉尤尔生生物技术公司。

1.2.2临床资料收集 收集所有受试者年龄、性别、体质量指数(BMI)，吸烟、饮酒情况，胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、C反应蛋白水平及胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

2 结 果

2.1两组患者临床资料及CTRP6、Irisin蛋白水平比较 2型糖尿病组和对照组比较，BMI、甘油三酯、糖化血红蛋白、HOMA-IR、C反应蛋白、IL-6、CTRP6及Irisin蛋白差异有统计学意义(P<0.05)，提示以上指标可能与2型糖尿病有关；而年龄、性别、吸烟、饮酒、胆固醇、低密度脂蛋白以及高密度脂蛋白差异无统计学意义(P>0.05)，提示以上指标与2型糖尿病无明显关联。见表1。

表1 对照组和2型糖尿病组临床资料及CTRP6、Irisin蛋白水平比较

2.2多因素Logistic回归分析2型糖尿病的预测因素 以是否为2型糖尿病为因变量,以单因素分析中有统计学意义的指标BMI(实际值)、甘油三酯(实际值)、糖化血红蛋白(实际值)、HOMA-IR(实际值)、C反应蛋白(实际值)、IL-6(实际值)、CTRP6(实际值)以及Irisin蛋白(实际值)为自变量代入多因素Logistic回归模型。结果显示：糖化血红蛋白、HOMA-IR、CTRP6以及Irisin蛋白4个指标为2型糖尿病的独立预测因素(P<0.05)，其中糖化血红蛋白每增加1%，2型糖尿病风险增加1.563倍(HR=2.563，95%CI:1.653～3.478，P=0.006)，HOMA-IR每增加1个单位，2型糖尿病风险增加1.685倍(HR=2.685，95%CI:1.532～3.267，P=0.003)，CTRP6每增加1 ng/mL，2型糖尿病风险增加1.178倍(HR=2.178，95%CI=1.245～2.875，P<0.001)，Irisin蛋白每减少1 μg/mL，2型糖尿病风险增加1.033倍(HR=0.492，95%CI:0.235～0.737，P=0.009)，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析2型糖尿病的预测因素

2.3CTRP6和Irisin蛋白的相关性分析 Pearson相关性分析显示：2型糖尿病患者CTRP6与糖化血红蛋白、HOMA-IR、IL-6均呈正相关(r=0.695、0.748、0.589，P<0.05)，Irisin蛋白与糖化血红蛋白、HOMA-IR、C反应蛋白均呈负相关(r=-0.643、-0.732、-0.537，P<0.05)。

2.4CTRP6和Irisin蛋白预测2型糖尿病的ROC曲线 CTRP6和Irisin蛋白对于2型糖尿病均具有一定的预测价值(P<0.05)，其中CTRP6预测2型糖尿病的曲线下面积(AUC)为0.859(95%CI:0.790～0.929)，最佳截断值为573.34 ng/mL，Irisin蛋白预测2型糖尿病的AUC为0.793(95%CI：0.694～0.892)，最佳截断值为6.42 μg/mL，而两项指标的联合预测的价值最高，AUC为0.939(95%CI：0.896～0.993)，见图1。

图1 CTRP6和Irisin蛋白单独及联合预测2型糖尿病的ROC曲线

2.5CTRP6和Irisin蛋白预测2型糖尿病的决策曲线分析 在大部分高风险阈值范围内，CTRP6和Irisin蛋白单独预测有无2型糖尿病均具有良好的净获益，并且联合预测的净获益率高于单一指标的净获益，见图2。

图2 CTRP6和Irisin蛋白单独及联合预测2型糖尿病的决策曲线

3 讨 论

目前CTRP6作为与脂联素有同源序列的脂肪细胞因子，已被多项研究证实与机体糖脂代谢紊乱、全身低度炎症反应、胰岛素抵抗等密切相关[12]。一项动物模型实验显示，CTRP6 mRNA在2型糖尿病以及肥胖小鼠的脂肪组织中高表达，而给予这类小鼠胰岛素增敏剂治疗一段时间后，CTRP6 mRNA表达明显下降[13]。进一步的研究发现，通过降低炎症反应和胰岛素抵抗等方式沉默2型糖尿病以及肥胖小鼠CTRP6基因后，此类小鼠体内血糖水平也能得到很好的控制[14]。而本研究结果显示，与健康人群相比，CTRP6在2型糖尿病患者中明显高表达，并且Pearson相关性分析显示：2型糖尿病患者CTRP6与糖化血红蛋白、HOMA-IR、IL-6呈明显正相关。多因素分析校正和控制混杂变量后，CTRP6仍然为2型糖尿病的独立预测因素，CTRP6每增加1 ng/mL,2型糖尿病风险增加1.178倍。此外，CTRP6预测2型糖尿病的AUC为0.859(95%CI：0.790～0.929),最佳截断值为573.34 ng/mL，在大部分合理阈值概率范围内，CTRP6预测有无2型糖尿病均具有良好的净获益。以上研究结果提示，CTRP6预测有无2型糖尿病具有较高的价值，其内在机制可能与糖尿病患者慢性低度炎症和胰岛素抵抗有关，但具体调节机制还需进一步的研究证实。

Irisin是一种由肌肉组织分泌的新型细胞因子，在调节代谢性疾病以及恶性肿瘤的发生、发展方面发挥着重要作用，可诱导肌肉组织表达过氧化物酶体增殖物激活受体和白色脂肪“棕色化效应”，进而调节Ⅲ型纤连蛋白结构域基因和脂肪细胞线粒体解耦联蛋白1的表达，增加机体能量消耗，使机体产热增加，减轻体重，改善肥胖[15]。此外，Irisin还具有促进骨骼肌细胞分化、增加肌细胞代谢的作用，有助于预防和改善肌肉的萎缩[16]。相关动物模型实验显示，Irisin蛋白可通过降低2型糖尿病小鼠肝脏糖异生和胰岛素抵抗，从而改善2型糖尿病小鼠糖代谢紊乱，其具体作用机制可能是Irisin可以通过AMPK信号通路提高葡萄糖的糖耐量和加强对体内葡萄糖的摄取[17]。而本研究结果显示，Irisin蛋白在2型糖尿病患者中明显低表达，是2型糖尿病的独立预测因素，Irisin蛋白每减少1 μg/mL,2型糖尿病风险增加1.033倍，并且与糖化血红蛋白、HOMA-IR、C反应蛋白呈明显负相关，提示Irisin蛋白也可用于独立预测2型糖尿病，并且其预测价值较高，AUC为0.793(0.694～0.892)，预测2型糖尿病具有良好的净获益。

综上所述，本研究基于ROC曲线和决策曲线探讨了CTRP6和Irisin蛋白对2型糖尿病的预测价值，结果显示，二者对于2型糖尿病都具有较高的预测价值，并且二者联合预测的价值最高，AUC为0.939(0.896～0.993)，二者联合预测的净获益高于单一指标的净获益，但二者对2型糖尿病的具体调节机制还需进一步研究证实。