肺部感染并发脓毒症患者入院28d内死亡预测模型的构建

王子文，张林娜，徐猛，赵文静，晁亚丽

徐州医科大学附属医院重症医学科，江苏徐州 221000

脓毒症是ICU的常见病，全世界每年至少有300万患者患有脓毒症，病死率高达50%，肺部感染是脓毒症的主要原因之一［1-5］。有研究［6-7］报道，肺部感染引发的脓毒症患者病情更重，其病死率更高。如果肺部感染引发的脓毒症患者可以早期识别，并及时采取治疗措施，其病死率可以有效降低［8］。然而，目前尚无有效的工具来评估肺部感染并发脓毒症患者的病情，尽管目前常用的急性生理学和慢性健康评估Ⅱ（APACHEⅡ）评分和序贯性器官功能衰竭（SOFA）评分在评估患者病情方面有一定的作用，但其主要评价器官的生理功能，并且在评价肺部感染并发脓毒症方面缺乏针对性和敏感性。为建立有效的评估工具来预测肺部感染并发脓毒症患者的院内预后，本研究回顾性收集了徐州医科大学附属医院ICU 肺部感染并发脓毒症患者的临床资料，筛选了患者院内28 d 死亡的影响因素，并构建了院内死亡预测模型。

1 资料与方法

1.1 研究对象 徐州医科大学附属医院2015年1月—2021年12月入住ICU 的肺部感染并发脓毒症患者。纳入标准：诊断为肺部感染且并发脓毒症的患者，脓毒症诊断符合Sepsis 3.0 的诊断标准［9］；首次入住ICU；年龄在18～89 岁。排除标准：ICU 住院时间＜24 h的患者；临床资料不完整的患者。

1.2 肺部感染并发脓毒症患者死亡预测模型的构建方法 分别收集徐州医科大学附属医院2017年1月—2021年12月入住ICU 的肺部感染并发脓毒症患者（建模组）及2015年1月—2016年12月入住ICU 的肺部感染并发脓毒症患者（验证组）临床资料，包括基线特征（年龄、身高、体质量、合并基础疾病种类），生命体征（入ICU 24 h 的平均动脉压、心率、呼吸频率、SpO2、体温），实验室检查（入ICU 24 h内血气分析、电解质、肝肾功能、凝血功能、血常规），器官功能状态评分（APACHEⅡ评分、SOFA 评分），治疗措施（是否镇静、呼吸支持、血管活性药物）及疾病转归情况（死亡、存活）。

对建模组的临床资料数据进行单因素及多因素Logistic 回归分析筛选出院内死亡的影响因素，然后基于多因素Logistic 回归结果，以影响因素为主要预测指标，是否发生死亡为预测结局，建立死亡预测回归方程，根据回归方程利用R4.0.3 软件“rms”包将其可视化为列线图。在应用列线图时，首先，找到列线图中各个因素对应的值；其次，将所有值相加计算总分；最后，总分对应相应的数值即为肺部感染并发脓毒症患者的28 d 死亡概率。总分越高，其死亡概率越大。

利用验证组患者的临床资料数据对建立的院内死亡预测模型进行外部验证，将建立的死亡预测回归方程应用于所有验证组患者，计算出每位患者的死亡概率，再与真实结局进行比较分析，通过受试者工作特征曲线下面积（AUR）以及校准曲线分别评价构建的院内死亡预测模型的区分度和校准度，并与临床常用的ICU预后评分如SOFA评分、APACHEⅡ评分相比较。

1.3 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件和R4.0.3 软件。正态分布检验采用Shapiro-Wilk 检验，符合正态分布的连续变量用±s表示，比较采用两独立样本t检验。不符合正态分布的连续变量用中位数（四分位间距）［M（Q）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。分类变量以百分比表示，组间比较使用χ2检验或者Fisher 确切概率法。使用Logistic 回归筛选肺部感染并发脓毒症患者死亡的影响因素，并构建死亡预测模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肺部感染并发脓毒症患者入院28 d 内死亡预测模型构建结果 本研究共纳入了970 例肺部感染并发脓毒症患者，建模组739 例，死亡117 例（死亡组）、生存622 例（生存组）；验证组231 例，死亡24例、生存207 例。死亡组年龄、身高、体质量、SOFA评分分别为（64.33 ± 13.41）岁、170（163，175） cm、76（61，87） kg、7（5，12）分，生存组年龄、身高、体质量、SOFA 评分分别为（56.20 ± 16.18）岁、170（163，178） cm、80（67，96） kg、4（3，6）分；死亡组合并症高血压57 例、糖尿病27 例、肝脏疾病34 例、慢性阻塞性肺疾病27例、中枢神经系统疾病19例、肥胖3例、贫血1 例，生存组合并症高血压274 例、糖尿病149例、肝脏疾病139例、慢性阻塞性肺疾病114例、中枢神经系统疾病130例、肥胖53例、贫血35例；死亡组使用镇静药物63 例、血管活性药物54 例、机械通气63 例，生存组使用镇静药物300 例、血管活性药物168 例、机械通气261 例；死亡组心率（96.35 ±18.07）次/ min、呼吸频率22（19，25） 次/ min、平均动脉压72（67，80） mmHg、体温（36.67 ± 0.90）℃、SpO296%（95%，98%），生存组心率（88.55 ±15.24） 次/ min、呼吸频率19（17，22） 次/ min、平均动脉压76（70，84） mmHg、体温（37.02 ± 0.63）℃、SpO297%（96%，99%） ；死亡组平均白细胞计数13.4（7.4，20.6） ×109/L、红细胞计数（9.60 ±2.10） g/dL、血小板计数209（112，350） × 109/L、谷草转氨酶60（30，187） U/L、谷丙转氨酶44（22，86） U/L、白蛋白28（24，32） g/L、胆红素1.1（0.5，5.2） mmol/L、血糖103（80，124） mg/dL、肌酐30（22，53） mg/dL、乳酸3.0（1.8，6.7） mmol/L、国际标准化比值1.5（1.2，2.2）、血钾4.6（4.0，5.3） mmol/L、血钠139（135，143） mmol/L、血钙8.2（7.6，8.8） mg/dL、动脉血pH 值7.41（7.33，7.48）、动脉血氧分压82（67，147） mmHg、动脉血二氧化碳分压36（30，44） mmHg，生存组平均白细胞计数12.4（8.6，17.4） ×109/L、红细胞计数（10.39 ±2.15）g/dL、血小板计数221（152，308） ×109/L、谷草转氨酶42（25，81） U/L、谷丙转氨酶35（20，68） U/L、白蛋白31（26，36）g/L、胆红素0.9（0.5，2.6） mmol/L、血糖106（91，127） mg/dL、肌酐20（14，32） mg/dL、乳酸2.2（1.4，3.4） mmol/L、国际标准化比值1.3（1.1，1.6）、血钾4.4（4.0，4.9） mmol/L、血钠140（138，143） mmol/L、血钙8.2（7.7，8.8） mg/dL、动脉血pH 值7.41（7.36，7.45）、动脉血氧分压110（80，169） mmHg、动脉血二氧化碳分压37（33，42） mmHg。死亡组与生存组年龄、体质量、SOFA 评分、合并肥胖、贫血、使用血管活性药物、机械通气、心率、呼吸频率、平均动脉压、体温、SpO2、红细胞计数、谷草转氨酶、白蛋白、血糖、肌酐、乳酸、国际标准化比值、血钾、动脉血氧分压比较，P均＜0.05。

将建模组中单因素Logistic 回归分析有统计学意义（P＜0.05）的变量纳入多因素Logistic 回归分析，其最终确定的独立影响因素为年龄、体质量、SOFA 评分、肌酐、乳酸及呼吸频率（见表1），分别将其赋值为X1～X6，然后基于上述结果建立回归方程：Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 +0.202X3 + 0.013X4 + 0.130X5 + 0.137X6，其中P是肺部感染并发脓毒症患者入院28 d内死亡预测概率。构建的死亡预测模型列线图见图1。

图1 肺部感染并发脓毒症患者死亡预测的列线图

表 1 单因素及多因素Logistic回归结果

2.2 肺部感染并发脓毒症患者入院28 d 内死亡预测模型的预测效能验证结果 建模组和验证组中肺部感染并发脓毒症患者入院28 d内死亡预测模型对死亡预测的ROC 见图2。建模组和验证组肺部感染并发脓毒症患者入院28 d内死亡预测模型对入院28 d 内死亡预测的 ROC 下AUR 分别为 0.826（95%CI0.779～0.873）和 0.850（95%CI0.763～0.937），建模组和验证组SOFA 评分对入院28 d 内内死亡预测的AUR 分别0.721（95%CI0.661～0.780）和0.698（95%CI0.589～0.808），建模组和验证组APACHEⅡ评分对入院28 d 内内死亡预测的AUR分别为0.623（95%CI0.553～0.693）和 0.554（95%CI0.435～0.673）。本研究所建立的死亡预测模型与临床常用的ICU 评分如SOFA 评分、APACHEⅡ评分相比，AUR 更大，预测效能更佳，见图2。建模组和验证组模型的校准曲线与平面直角坐标系中的45度直线重合度高，该死亡预测模型具有良好的一致性（见图3）。

图2 建模组和验证组中死亡预测模型、SOFA、APACHEⅡ评分预测入院28 d内死亡的ROC

图3 建模组和验证组预测模型的校准图

3 讨论

脓毒症是由炎症反应引起的全身器官组织损伤，而肺部感染是引起脓毒症最常见的原因，并且在脓毒症发展过程中，肺毛细血管的塌陷会导致大量富含蛋白质的水肿液漏入肺间质加重肺部感染［9］，因此肺部感染并发脓毒症患者的住院死亡率较高，临床治疗更为困难。

目前用于临床评估脓毒症患者的评分系统，如SOFA 评分、qSOFA、APACHEⅡ评分等［10-11］，主要通过评估器官功能来预测疾病预后，但对于肺部感染患者，其缺乏针对性且预测效能不高。近年来，学者们对脓毒症预后相关影响因素进行了大量的研究，但目前针对肺部感染引发的脓毒症患者预后相关影响因素的研究相对较少。在既往研究所建立的预测模型中，列线图可以提供个性化、基于证据且高度准确的风险估计。列线图使用方便，可指导相关临床管理。本试验收集了970 例肺部感染并发脓毒症患者的临床数据，比较了存活组及死亡组、建模组及验证组之间各指标的差异，应用单因素及多因素Logistic 回归确定入院28 d 内死亡率的影响因素，最终筛选出了年龄、体质量、SOFA 评分、肌酐、乳酸及呼吸频率这6个变量，基于以上影响因素，建立了肺部感染并发脓毒症患者入院28 d 内死亡预测回归方程：Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 +0.202X3 + 0.013X4 + 0.130X5 + 0.137X6，并将其可视化为列线图的形式。对于死亡预测模型的评价，目前临床研究最常用的一对指标就是区分度和校准度。区分度是预测模型针对某个结局将其正确区分的指标。区分度一般以AUR 来评价。AUR 越高，模型对结局的区分度越好，其评判标准是，AUR在0.6以下为低区分度，0.6～0.75是中区分度，0.75以上为高区分度。校准度是评价一个模型预测未来某个个体发生结局事件概率准确性的指标，它反映了模型预测概率与实际概率的一致程度，所以也可以称作为一致性。校准度好，提示预测模型的准确性高，校准度差，则模型有可能高估或低估疾病的发生风险。对于该模型的效能验证，建模组及验证组的统计结果表明，该模型的AUR 分别为0.826（95%CI0.779～0.873）和 0.850（95%CI0.763～0.937），所以认为该模型具有良好的区分度，且本研究建立的死亡预测模型在建模组及验证组对死亡预测的AUR 均高于临床上常用的SOFA 评分及APACHE Ⅱ评分。列线图模型一致性的表现是使用校准曲线评估的，在图3的直角坐标系中，可以看出模型的校准曲线接近45°直线，表明该模型的一致性较好。

本研究结果发现，在肺部感染并发脓毒症患者中，与28 d 死亡率相关的影响因素有年龄、体质量、SOFA 评分、肌酐、乳酸、呼吸频率，通常年龄越大的患者，其器官耐受炎症、应激、缺血缺氧等打击的能力越差，在肺部感染并发脓毒症时死亡风险更大。YANG 等［12］研究表明，年龄是脓毒症脑病死亡的影响因素；LU 等［13］研究也表明，年龄亦是脓毒症相关凝血障碍患者短期死亡的影响因素之一；HOU 等［14］用机器学习的方法也证实了年龄是脓毒症患者30 d死亡的影响因素。体质量越大的患者其预后也较差，可能的原因为肥胖的患者胸壁顺应性也较差。KWONG 等［15］的研究表明，与正常体质量的患者相比，患有脓毒症的肥胖患者的30 d 死亡率更高；而GAULTON 等［16］报道，肥胖和正常体质量个体的脓毒症存活率没有统计学差异，但受试者是假定而非确诊的脓毒症患者，这意味着他们可能没有脓毒症、严重脓毒症或脓毒症休克。KAHLON 等［17］研究则认为，肥胖患者肺部感染并发脓毒症主要由致病性革兰阴性菌引起，肥胖与30 d死亡率降低有关，表明肥胖具有保护作用。本研究结果与文献报道不符，需进行进一步研究证实。我们的研究还发现呼吸频率更快的患者通常病情更为严重，其呼吸功能的不稳定、缺氧等因素使其更易合并器官功能损伤。SEO等［18］的一项预测脓毒症休克患者28 d死亡的研究也表明，呼吸频率快是重要的影响因素。乳酸水平高的患者通常伴随着微循环障碍、重要脏器灌注不足，预后往往也会更差。HOU 等［14］的研究表明，乳酸是脓毒症患者30 d死亡的独立危险因素。既往研究［19-21］表明，脓毒症合并急性肾损伤患者住院死亡的概率比不合并急性肾损伤的患者高50%。本研究结果也证实，肌酐是预后的危险因素，肌酐水平越高，死亡可能性越大。SOFA 评分也被纳入了我们的回归方程，SOFA 评分越高，患者预后越差，这与临床认知相符合。

综上所述，本研究成功地构建了肺部感染并发脓毒症患者28 d 内死亡预测模型（Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 + 0.202X3 + 0.013X4+ 0.130X5 + 0.137X6，可视化为列线图），此列线图预测模型将有助于临床医生评估患者的预后，早期给予针对性治疗，为临床实践提供一定的参考价值。本研究具有一些局限性，首先，本研究采用了回顾性数据，证据级别不是很高，应当继续进行前瞻性验证研究；其次，需要进一步收集多中心病例资料对该死亡预测模型进行验证。