基于《景岳全书》从五脏探讨反复种植失败*

李智博,王育林

1.首都医科大学宣武医院,北京 100053; 2.北京中医药大学国学院,北京 100105

反复种植失败(recurrent implantation failure,RIF)在所有体外受精-胚胎移植患者中发病率约10%[1],是辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)中常见的疑难病种之一。RIF定义尚不统一,目前为大多数学者所接受的是Coughlan提出的“40岁以下女性至少经历3个新鲜/冻融周期,移植至少4个优质胚胎而仍未达到临床妊娠”[2]。RIF病因繁杂,且往往多种病因同时存在;病程较长,常持续数月甚至数年,治疗跨度及难度大。RIF现代医学主要病因包括:配子(胚胎)质量不佳、夫妻双方染色体异常、子宫解剖结构异常、输卵管积液、感染(慢性子宫内膜炎)、免疫、易栓状态及不良生活方式等[3]。

近年来,RIF逐渐为中医妇科学界所重视,多数医家将其划归为“不孕”“滑胎”范畴,多以“补肾”为大法并获效。梁嘉玲[4]通过实验证明二补助育汤可显著改善RIF患者肾虚血瘀证候,改善妊娠结局。王玮等[5]用补肾填精中药改善RIF患者子宫血液动力学及移植妊娠结局;张琦等[6]采用温肾活血方改善RIF患者种植窗子宫内膜形态及血流。谈勇运用滋阴补阳方序贯治疗RIF[7]。然而,五脏一体,互相倚伏,在女性胎孕的生理病理机制中均发挥重要作用。现有研究中,刘芬等[8]通过临床观察认为RIF患者主要以肾虚证、肝郁证、血瘀证为主;孙之迪等[9]总结调肝法,赵嘉琪等[10]总结心肾同治法治疗RIF等。五脏及其连属与RIF的相关性也待进一步系统论述。

张介宾,号景岳,为明代温补学派大家,被尊“仲景之后,千古一人”。通过研读其著作《景岳全书·妇人规》及其他相关章节,笔者认为张景岳在女性胎孕的治疗中并不拘泥于肾,而是遵从“以肾脾为本,五脏论治,重视气血”的整体辨治思路,正如书中所述:“五脏五气,无不相涉,故五脏中皆有神气,皆有肺气,皆有胃气,皆有肝气,皆有肾气,而其中之或此或彼,为利为害,各有互相倚伏之妙。”或可供RIF病机探讨及临床论证参考。

1 病本在肾

《景岳全书·妇人规·子嗣类》言:“肾有盈虚,蓄则盈而泄则虚也。盛衰由之,成败亦由之。”肾藏精而不泄,人精气盛衰根源于肾,种子的成败亦根源于肾,奠定了肾在女性胎孕中的根基地位。此外,如《景岳全书·妇人规·经脉诸脏病因》中所说:“阳邪之至,害必于阴;五脏之伤,穷必及肾。”可见张景岳认为,肾是五脏之疾发生发展的最终归宿,而RIF作为生殖类疾病,不仅根源于肾,又因其病程绵长,五脏受累,发展到后期也终将累及于肾。

《景岳全书·妇人规·子嗣类》开篇言:“天地氤氲,万物化醇,男女媾精,万物化生。”肾所藏先天之精禀受于父母,同遗传信息类似。张金生等[11]认为,“肾精”与干细胞在生殖、发育方面功能十分相似,而干细胞则携带新个体的全部遗传物质和发育信息。染色体异常是RIF的重要发病原因之一,夫妻双方的染色体,与父母肾精相对应,分别藏于精、卵之中,男女交合,阴阳交感后为新个体贮藏于肾,若夫妻双方肾精不足,则新个体先天肾精亦有所损伤。孙洁等[12]研究发现,肾虚型小鼠亲代精子DNA损伤明显,并可将损伤遗传于子代,使子代出现相似病理改变。RIF患者先天肾精不足,加之后天耗损,肾精空虚,母体及胚胎染色体较之正常女性更易发生异常,如高龄女性卵子染色体非整倍体率较育龄女性增加已是学界公认。

“七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也”。女性“七七”之年后,肾精亏少,天癸衰竭,是故无子,而高龄女性更易发生RIF已是不争的事实。Gunther等[3]研究发现,随着女性年龄增长,移植妊娠率下降,而三体妊娠、流产率等不良孕产结局随之升高。肾精、肾阴是卵巢、卵泡生长的物质基础,肾气、肾阳是促进卵泡破裂,卵子排出的动力条件,高龄女性肾之阴精不足则无以滋养卵巢及卵子,出现卵巢储备功能下降、卵巢低反应性、卵子及胚胎质量不佳;肾气、肾阳不足则卵泡破裂或卵子排出困难,可导致获卵数量减少、卵母细胞成熟困难、受精率及胚胎利用率低等,最终影响配子(胚胎)质量,发生RIF。除年龄外,RIF患者多次经历取卵周期,反复手术损伤及运用控制性超排卵技术提前调动大量卵泡发育成熟,耗损肾精,人为加重了卵巢功能的下降。郭斐等[13]总结国医大师夏桂成验案,以“春夏调周,秋冬进膏”之法交合心肾,改善卵巢储备功能;何顺利等[14]通过紫萸汤治疗肾虚型多囊卵巢综合征所致不孕症,均从治疗层面表明RIF病本在肾。

张景岳言:“妇人肾以系胞。”而“胞络者,系于肾”,肾中精气化生气血津液,沿胞络输注胞宫内膜及胚胎[15],以发挥固护、滋养、维系作用。肾精肾气充足,冲任通畅,气血津液有余则或化经水,或滋内膜,或养胚胎,“土地”“种子”质量因此得到物质保障,正如《景岳全书·妇人规·宜麟策》言:“种址俱宜,而稼樯有不登者,未之有也。”反之,若肾精肾气不足,气血阴津亏虚,胞络微涩,则胞宫“土地”不得滋养濡润,屡种屡堕。如《景岳全书·妇人规·数堕胎》中以栽种作比:“譬之种植者,津液一有不到,则枝枯而果落,藤萎而花坠。”诸多研究显示,“肾虚证”或可通过免疫相关机制影响子宫内膜容受性。如曹蕾等[16]通过对羟基脲致肾虚型大鼠内膜白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、各亚群NK细胞表达进行分析,发现其内膜容受性下降,妊娠结局较差;杨斌等[17]运用补肾法改善肾虚合并着床障碍大鼠内膜容受性,其机制可能与改善免疫,增加内膜中整合素aβ3和LIF的表达有关。而多项研究显示,NK细胞、LIF、IL等免疫活性细胞及细胞因子在内膜容受性下降、慢性子宫内膜炎及胚胎着床失败的发生中均有重要影响[18-19]。

2 脾(胃)生气血

《景岳全书》十分强调气血对于孕育的作用,在堕胎、滑胎、不孕等病种中屡见相关述评。如《景岳全书·妇人规·数堕胎》言:“凡妊娠之数见堕胎者,必以气脉(血)亏损而然。”又如“妇人所重在血,血能构精,胎孕乃成。欲查其病,惟于经候见之。盖经即血也,血即阴也,阴以应月,故月月如期,此为常也”。张景岳认为气血是孕育的根本和基础,而脾(胃)作为后天之本,五脏六腑之海,通行全身气血,通过冲脉血海与胞宫相连,是胞宫气血的源头,直接影响着胞宫的受纳情况,正如书中所述:“若脾胃虚弱,不能饮食,营卫不足,月经不行……难于子息。”此外,除肾脏外,张景岳认为脾脏也是妇科诸疾发展的归宿,即《经脉诸脏病因》云:“四脏相移,必归脾肾。”

约20%的多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者会寻求ART的帮助,然而,PCOS 患者常合并胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)及过高的体质量指数,此二者是RIF确切的危险因素之一,胰岛素抵抗指数也与ART结局相关,如徐玲等[20]发现高胰岛素抵抗指数组受精率、继续妊娠率等均低于低胰岛素抵抗指数组。PCOS合并IR或高体质量指数的典型症状表现为排卵障碍及肥胖(尤其是腹型肥胖)。张景岳在《类经》中曾有相关论述:“诸虽皆有胀,无不干于脾肺肾三脏。盖脾属土,其主运化……转输于二脏之中,以制水生金,悉属于脾。”脾脏一病,气血津液运行不循常道,不能灌溉胞宫而阻滞于局部,产生水湿痰浊等病理产物,痰湿阻滞胞脉、胞络,卵巢多囊样变,包膜增厚,卵泡难以排出[21];或留滞肠腹脂膜而致腰腹肥胖。

输卵管积液也是RIF致病因素之一,积液可返流至子宫,冲走尚未成功植入的胚胎,或导致内膜环境异常而影响容受性[22],此属中医“带下病”范畴。《景岳全书·妇人规·带浊遗淋类》中认为脾胃为主要病变脏腑:“凡带证皆当壮脾胃,升阳气为主。” “带下之证不外脾虚有湿”“带为脾虚有湿而气不能摄”等,皆说明此病应从“脾虚湿生”立论。又因带脉“行于厥阴之分而太阴主之”,源于先天而归后天脾所约束,脾虚带脉不固也可见带下病发生。土不制水,阳气下陷,带脉不束,水湿下注,蕴结于子管而成积液,若不及时祛除病因,则可导致RIF发生。

3 肝为枢纽

《景岳全书·妇人规》“总论”言:“宁治十男子,莫治一妇人……何也?不知妇人之病,本与男子同,而妇人之情,则与男子异。”在《类经》中张景岳也有“情志九气”之说,首次提出“情志”以及“情志病”,可以看出其对“情志致病”的重视。女子心思缜密,多思多虑,尤易受情志诱发出现脏腑气血功能紊乱,而RIF患者因受多方压力较之正常女性更易发生各类情志异常,常合并心理应激状态。如苑帆等[23]通过临床观察发现肾虚肝郁会导致早发性卵巢功能不全;刘智慧等[24]发现RIF患者的心理弹性与生活质量水平较一般不孕症患者更低。研究也已证实,RIF患者过多分泌皮质醇(即压力荷尔蒙)会导致不良种植和妊娠结局,而心理健康状态的提升则可以提高其内膜容受性和胚胎种植率,进而改善RIF妊娠结局[3,25-26]。中医认为,肝以“气机”作为桥梁与情志联系密切。肝疏泄太过,肝经气逆,则焦虑急躁,烦懑易怒;肝疏泄不及,气结不畅,则抑郁忧伤,嗳气太息,此皆为临床常见RIF患者情绪异常表现。肝又乃风木,为百病之贼,肝木一病,则五脏气血失和,功能紊乱。临床诊治时或可由“肝-气-情志-五脏”切入,将肝作为RIF中医发病及病理机制的枢纽进行调治,使“一阳发生之气,起于厥阴,而一身上下,其气无所不乘”,周身气机通达,气血和调,胎孕易得。

4 心居君位

《景岳全书·妇人规·子嗣类》言:“二火,乃男女之阳机也。夫君火在心,心其君主也;相火在肾,肾其根本也。”胞宫位置处心肾之间,需靠心肾交通发挥生殖功能。心火温养周身血脉,下行通过胞脉温煦胞宫,又下降济肾水使肾水不寒;肾水上承使心火不亢,胞宫得以温养不燥,藏泄相宜。若“心火一动,相火翕然从之”,故张景岳在书中提出应静心存欲,而不应使心神扰乱,心火妄动:即“心宜静,不静则火由欲动,而自心挑肾。先心后肾者,以阳烁阴,出乎勉强……肾宜足,肾足则阳从地起,而由肾及心,先肾后心者,以水济火,本出自然。自然则气主乎升,而百脉齐到,斯诚化育之真极”。心火宜充沛而不宜燥亢,心静肾足,乃孕育之常道。

《景岳全书·宜麟策》“基址”一节中,“盖种植者必先择地,沙砾之场,安望稻黍。求子者必先求母,倘欲为子嗣之谋,而不先谋基址,计非得也”。良好的子宫内膜容受性是成功种植的前提条件,而异常解剖结构如子宫内膜息肉、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、宫腔粘连等则犹如“沙砾之场”,严重影响内膜容受性,不利于胚胎植入,是RIF重要病因之一[27]。现临床常用来评价容受性的指标为子宫内膜区域血流[28],其机制与《傅青主女科》中“血足则子宫易于容物”的观点契合。此处之“血足”,不仅要求胞宫血供充足,且要求胞宫之血运畅通,此二者均依赖于“心主血”以及胞脉的生理功能。心主血脉,“胞脉者,属于心而络于胞中”,有学者认为胞脉类似于子宫内膜以及子宫内膜大血管、螺旋小动脉及相关受体[29]。心之血气通过胞脉下行至胞宫,心血不足,艰涩难行;心气不足,行血乏力;或心阳不足,寒凝失煦,则血滞于胞脉、胞宫,使局部血脉阻塞,化瘀成浊,气血痰湿搏结,聚成癥瘕如息肉、肌瘤、内异症、宫腔粘连等,正如《景岳全书·妇人规·癥瘕类》篇中所言,癥瘕之证“总之非在气分则在血分,知斯二者,则癥瘕二字已尽之矣”。心、肾分别通过胞脉、胞络完成对胞宫的主导与调控,共同影响着内膜容受性。

由易栓症引起的子宫蜕膜微血管闭塞也被认为是种植失败的重要原因之一,而RIF中最常见的获得性易栓症即抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)[3],其症状表现多为高血栓形成风险及习惯性流产等。此外,大剂量促性腺激素(gonadotropin,Gn)使多卵泡发育导致的高雌激素状态以及胚胎移植后大剂量孕激素的使用都可加重病理性高凝状态[30]。以上症状表现与病理机制均与中医“血瘀”类似,而如前所述,心统帅一身气血,心之病变与胞宫胞脉局部或全身血瘀的发生密不可分,故主要病变脏腑责之于心。瘀血阻滞胞脉及冲任血海,胞宫失荣,“不通”“不荣”并存,自然孕卵难以种植其中。

5 肺脏营运

历来在妇人疾病的诊治中常重肾、肝、脾而忽略肺脏,然《景岳全书·妇人规》中明确提出了肺在妇人疾病中的独特地位:“故治妇人之病,当以经血为先,而血之所主,在古方皆言心主血、肝藏血、脾统血……是固心脾肝肾四脏之病,而独于肺脏多不言及。不知血之行与不行,无不由气。”如前所述,张景岳认为,孕育成败之根本在于气血,女子固以血为本,然而“气为血之帅”,如《景岳全书·妇人规·子嗣类》言:“胎以血为主,血不自生,而又以气为主。”肺朝百脉,主一身气之运行,血液行与不行全赖肺气推动。若肺脏病变,则血液无法正常通达冲任胞宫,故而《景岳全书·妇人规·经脉类》中说月事“有因肺气虚,不能行血而闭者”,月事闭则胞宫亦闭,难有子嗣。

《景岳全书·外科钤》言:“发于皮毛者肺之毒。”部分RIF合并高雄激素血症型PCOS患者的典型症状表现即为痤疮、多毛,病变脏腑主要需责之于肺。肺能宣发,外合皮毛,若其向上向外布精异常,濡润皮肤毛发功能失调,则体毛生长、分布异常;若肺气虚少,卫外不固,外邪侵袭肌肤腠理,孔窍开阖异常,内合湿、瘀、热、毒等,则发为粉刺痤疮。此外,“肺气营运,水随而注”,若肺气不宣,水道不通,津液不布,水湿痰饮聚积,也会导致肥胖。

吸烟也是RIF的明确危险因素之一。烟草的医学相关记载最早见于《景岳全书》,书中《隰草部》记载其“味辛气温,性微热,升也,阳也……性属纯阳,善行善散,惟阴滞者用之如神。若阳盛气越而多躁多火,及气虚气短而多汗者,皆不宜用。”张景岳对烟草的认识存在一定局限性,但也明确了其纯阳燥烈之特性,为后世对烟草“火气熏灼,最烁肺阴,耗血损年”“耗肺损血,世多阴受其祸而不觉”等认识奠定基础。肺为娇脏,最忌火燥,吸烟直接损伤肺络,灼伤肺阴,耗损肺血,肺体受损则肺用失常,肺气不通,月事不行;肺肾母子相因,久则及肾;烟火入里则成湿成瘀、化浊生毒,湿、浊、痰、瘀、火、毒随全身气血运行而留滞于胞宫冲任,最终导致生殖功能障碍。

6 结语

《景岳全书·妇人规·宜麟策》言:“天有不生之时,地有不毛之域,则人不能无乏嗣之流也。”RIF患者乃乏嗣之重者,临床治疗时尤需审证求因,全面考虑。《景岳全书》对胎孕疾病的辨治重在肾脾,但非只在肾脾,而是五脏全面审查;又重气血,而五脏在气血的生成与运行中各有其用又相互关联,如《子嗣类》“女病”一节所述,“精血之都在命门,而精血之源又在二阳心脾之间”,即气血也依靠五脏承载。五脏一体,相互影响,相互作用,其各自的病理机制又分别与RIF的现代医学病因相关,当“肾脾为本,肝为枢纽,心处君位,肺脏营运”的生理功能失调,产生瘀血、水湿、痰浊、寒凝、火毒等多种病理产物,阻滞于胞宫冲任,则共同导致RIF发生,绝非孤脏为之,正如《崩淋经漏不止》言:“五脏相宜,精气相错,此又其不可分者也。”在RIF的认识与诊治中需抓主要病变脏腑,但不应偏废,并需综合致病因素、病理产物等进行多脏考察,或可获佳效。