基于放疗定位CT 的影像组学构建局限期小细胞肺癌预后模型的研究

吴洁菡 宋家伟 徐畅 王伟 杨成文 刘桂芝 刘宁波

局限期小细胞肺癌（limit-stage small cell lung cancer，LS-SCLC）细胞增殖快、易转移，治疗后易复发[1]，患者预后差，5 年生存率低于25%[2]。同步放、化疗是LS-SCLC 的标准治疗手段，但小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）肿瘤细胞异质性强，部分患者表现为难治性SCLC，具有先天性或获得性治疗抵抗，目前尚缺乏可靠的疗效预测手段。影像组学是从高通量医学影像中提取某些特征并将其量化，利用机器学习等对特征进行筛选分析的技术[3]。基于影像组学对SCLC 患者的预后预测的研究尚鲜有研究报道。

本研究利用影像组学方法分析放疗定位CT 影像，根据获得的临床随访结果，构建LS-SCLC 总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progressionfree survival，PFS）的预后模型，为临床中更准确地判断预后、优化治疗方案提供更多依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2013 年9 月至2019 年12 月193 例接受胸部放疗LS-SCLC 患者影像资料。纳入标准：1）病理证实为SCLC；2）增强CT 行放疗前定位；3）CT 定位前未接受过放疗；4）经多种影像包括骨扫描、PET-CT、MRI、增强CT 等确认为局限期。排除标准：1）患者相关临床资料不全；2）患者未接受30 次胸部放疗。

1.2 方法

1.2.1 图像采集 采用GE Discovery CT590 RT 型大孔径CT 对患者进行增强扫描，患者经体位固定后，采用碘对比剂80～100 mL，速率2.0～3.0 mL/s，由高压注射器经肘静脉注入，扫描延迟时间50 s[4]，扫描过程中要求患者屏气。扫描上界为乳突上1 cm，下界至膈下1 cm。

1.2.2 图像分析 193 例患者影像资料均采用Pinnacle（版本3.2.0.27）进行分析，包括病灶位置、形态、边界、密度等。感兴趣区（region of interest，ROI）分别在纵隔窗（窗宽350 HU，窗位40 HU）、肺窗（窗宽1 000 HU，窗位-650 HU）勾画，以肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）为ROI。借助3D Slicer（版本4.11.20210226）提取影像特征（图1）。具体流程设计及参数见图2。

图1 影像特征提取示意图

图2 特征提取及模型构建流程图

1.2.3 随访 通过电话随访与病历查询相结合的方式，了解患者生存情况。随访时间3.97～75.63 个月，中位随访时间42.73 个月。随访截至2020 年9 月。

1.3 统计学分析

采用Python（版本3.8.8）进行随机分组、特征筛选及模型构建，采用MedCalc（版本19.4.1）软件计算受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）。按照7∶3 对符合条件患者进行随机分组，得到训练组和测试组并构建预测模型。在每一标准中，临床因素符合正态分布采用t检验，非正态分布采用非参数检验，筛选影像特征应用t检验及LASSO 回归，并采用交叉验证法选定最优的λ 值，选择对应的LASSO 回归模型。输出准确率、曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、灵敏度和特异度评估模型效能。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料

共193 例患者纳入研究，中位OS 为29.77 个月，中位PFS 为14.03 个月。男性150 例，年龄23～79岁，中位年龄59 岁；女性43 例，年龄40～81 岁，中位年龄60 岁。吸烟史：有141 例，无52 例；预防性脑照射：有77 例，无116 例；放疗后脑转移：有52 例，无141 例；诱导化疗超2 周期：有119 例，无74 例；同步化疗：有114 例，无79 例；巩固化疗：有111 例，无82 例；治疗技术：固定野调强放疗139 例，容积调强放疗54 例。见表1。

表1 患者基本特征

以是否死亡、是否进展、OS≤1 年或OS≥5 年、OS≤1 年或OS≥3 年、PFS≤6 个月或PFS≥24 个月、PFS≤12 个月或PFS≥18 个月对患者进行筛选，训练组和测试组在患者性别、年龄、OS、PFS、吸烟史、KPS 评分、分期、剂量、调强技术、是否进行预防性脑照射、是否脑转移、是否接受超过2 个周期诱导化疗、是否接受同步化疗、是否接受巩固化疗等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 特征提取及筛选

每组影像在原始影像和派生图像的基础上共提取到包括一阶特征、形状特征、纹理特征、灰度共生矩阵（gray level cooccurence matrix，GLCM）、灰度依赖性矩阵（gray level dependence matrix，GLDM）、灰度级运行长度矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）、灰度及带矩阵（gray level size zone matrix，GLSZM）、相邻灰度差分矩阵（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM））在内的1 037 个特征。

在不同分类标准下，筛选所得特征有较大差异。以是否死亡为标准共筛选到9 个特征，分布在一阶特征、GLSZM、GLCM、GLRLM 和NGTDM，在模型构建中参数wavelet-LLH_glszm_SmallAreaEmphasis 重复出现，与是否死亡密切相关。按照OS≤1 年或OS≥5 年为标准筛选到7 个特征，分布在一阶特征、GLCM、GLSZM 和NGTDM，参数original_ngtdm_Strength在3 次提取特征重要性前列中重复出现，且与模型构建关系最为紧密。按照OS≤1 年或OS≥3 年为标准筛选到6 个特征，分布在一阶特征、GLCM、GLSZM和NGTDM，其中参数wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 在3 次重要性输出中均被提出构建新的模型。

PFS 方面以是否进展为标准，提取到10 个特征，分布在一阶特征、形状特征、GLCM、GLSZM 和NGTDM，此标准下不存在特定特征被纳入构建新的模型。以PFS≤6 个月或PFS≥24 个月为标准筛选出6 个特征，分布在一阶特征、GLCM 和GLSZM，其中参数wavelet-LLH_glcm_ClusterShade 和wavelet-LLH_glcm_Correlation 被用于构建新模型。以PFS≤12 个月或PFS≥18 个月作标准筛选到11 个特征，分布在一阶特征、形状特征、GLCM、GLRLM 和GLDM，其中参数wavelet-HHL_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis 作为重要特征3 次被纳入新模型构建。

2.3 模型构建与评估

以是否死亡为标准（68 例生存、119 例死亡）对病例分类并在训练组纳入全部筛选特征构建模型，在测试组中输出准确率均值为62.9%且相对稳定，3 次输出特征重要性分别构建新模型，以测试组为基础输出准确率、AUC、灵敏度和特异度。新构建模型以AUC≥0.7 为标准评估，不存在可靠结果。

以OS≤1 年（n=20）或OS≥5 年（n=19）为标准对病例分类并在训练组中纳入全部筛选特征，所得模型准确率均值为0.677 且相对稳定。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HLH_glszm_GrayLevelVariance、wavelet-HHL_glcm_MCC 构建模型AUC 均值为0.7（95%CI：0.549～1.031）。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HHL_glcm_MCC、wavelet-LLL_glcm_ClusterProminence 构建模型AUC均值为0.84（95%CI：0.624～0.957）。

以OS≤1 年（n=20）或OS≥3 年（n=58）为标准对病例分类并在训练组中纳入全部筛选特征，所得模型准确率均值为79.5% 且相对稳定。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glszm_SizeZoneNonUniformity、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 构建模型的AUC 均值为0.73（95%CI：0.549～0.911）。以original_ngtdm_Strength、wavelet-HHL_glcm_Correlation、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 构建模型的AUC 均值为0.74（95%CI：0.561～0.914）。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-HHL_ngtdm_Busyness、wavelet-HHL_glcm_Correlation 构建模型的AUC 均值为0.78（95%CI：0.611～0.949）。见表2。

表2 患者总生存期模型结果

以是否进展为标准（48 例无进展、138 例进展）对病例分类并在训练组纳入全部筛选特征构建模型，在测试组中输出准确率均值为74.6%且相对稳定，3 次输出特征重要性分别构建新模型，以测试组为基础输出准确率、AUC、灵敏度和特异度。重复输出最重要的3 个特征构建模型，以AUC≥0.7 为标准评估，新模型不存在可靠结果。

以PFS≤6 个月（n=19）或PFS≥24 个月（n=57）为标准对病例分类并在训练组中纳入全部筛选特征，所得模型准确率均值为73.6%。以wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glcm_Correlation、wavelet-HHH_glcm_MCC 构建模型AUC 平均为0.70（95%CI：0.513～0.887）。

以PFS≤12 个月（n=69）或PFS≥18 个月（n=75）为标准对病例分类并在训练组中纳入全部筛选特征，所得模型准确率均值为82.3%。新构建模型AUC 均无法达到要求（表3）。

表3 患者无进展生存期模型结果

随机选取各标准下某一阳性结果绘图（图3）。

图3 预测模型受试者工作特征曲线

3 讨论

近年来，LS-SCLC 的治疗进展较慢，虽然部分早期患者可以行手术切除，但多数仍需术后化疗或放化疗等辅助治疗，同步放、化疗仍是多数LS-SCLC 的标准治疗。但SCLC 细胞恶性度高，异质性强，不同患者间疗效差异较大、预后差异也较大。本研究进一步证实，多数患者在治疗后很快复发，中位PFS 仅为14.03 个月。但仍有少部分LS-SCLC 患者可以达到长期生存，中位OS 为29.77 个月，5 年生存率达到9.8%。提示对于LS-SCLC 患者，可能需要对预后进行分层分析。不同预后的SCLC，可能具有不同基因背景。因此，能否采用影像手段对SCLC 进行分类，研究影响预后的影像组学特点对于指导临床诊疗具有重要意义。

目前，影像组学在SCLC 方面的研究较为局限，主要集中在对疾病分型[5-10]，研究预后的模型较少。部分已发表的组学研究均未区分局限期或广泛期，且总病例数过少。Gkika 等[11]纳入LS-SCLC 患者47 例、广泛期患者51 例，基于CT 提取影像特征72 个，分别与OS、PFS 行相关性分析，取相关性最高的特征纳入Cox 风险比例模型。影像特征仅有original_glcm_Imc1、original_glcm_Imc2 和original_shape_Maximum2DDiameterColumn 可认为中度相关，但影像特征建立的模型无法预测生存情况。本研究的193例均为LS-SCLC 患者，病例更多、研究结果更为可靠。

本研究的影像特征提取来自放疗定位CT，较诊断CT 是LS-SCLC 患者最接近治疗前的影像结果，每例患者均提取1 037 个特征用于筛选，其中包括了基于原始图像的一阶特征、形状特征、纹理特征和小波特征。Jiao 等[12]以早期NSCLC 患者为研究对象进行预后预测，同样以GTV 为ROI 所提取的特征数为每组680 个特征，其中包含一阶特征、形状特征及部分纹理特征，模型一致性指数0.734，而Gkika 等[11]仅提取了72 个影像特征，研究结果可信度一般。本研究在机器学习基础上，提取特征数目更多、种类更全，对于预后的预测更为准确。

有研究报道，特征筛选应用LASSO 筛选，并进行Cox 分析[13]。部分研究也未对特征进行前期筛选，而是选择纳入全部特征进行分析，然后再选取最相关的特征纳入Cox 分析判断是否能够预测预后[11]。本研究结合了t检验、LASSO 筛选特征和随机森林分类器构建预测模型，并选择最重要的3 个特征重新构建模型。CT 影像具有较好的空间分辨率，且以灰度来代表不同的组织结构，影像的纹理与肿瘤异质性有关，也可能预测肿瘤的生物学行为[14]，本研究筛选获得的特征大多为肿瘤区纹理特征，与上述研究结果相符。OS 部分以OS≤1 年或OS≥5 年和以OS≤1 年或OS≥3 年为标准构建最终模型时，original_ngtdm_Strength和wavelet-HHL_ngtdm_Busyness 3 次被认定为重要特征，两者均属于NGTDM 特征，刻画了一个像素与周围像素值的关系，可用于衡量组织的异质性；PFS 部分以PFS ≤6 个月或PFS ≥24 个月为标准，wavelet-LLH_glcm_ClusterShade、wavelet-LLH_glcm_Correlation 被3 次用于构建新模型，两者属于GLCM 特征，用于描述具有某种空间关系的两个像素的联合分布，wavelet-LLH_glcm_ClusterShade 反映影像的均匀度、wavelet-LLH_glcm_Correlation 反映图像纹理的一致性，也可表示组织的同质性。本研究筛选获得的特征参数与临床现状保持一致，具有更高的可信度。

影响LS-SCLC 疗效的因素众多，长期以来，预测LS-SCLC 的OS 十分困难，目前已获得的模型多AUC＜0.7。本研究中以OS≤1 年或OS≥5 年和以OS≤1 年或OS≥3 年为标准获得的模型进一步在测试组中进行结果验证所得AUC≥0.7，预测效果良好，具有进一步扩大样本研究的价值。本研究在生存标准下得到具有预测效能的模型，但以是否生存为标准无法获得期待模型，与Gkika 等[11]在OS 部分无法构建具有预测效果的模型结果相似。这可能与OS 与患者整体情况、治疗方案有关，SCLC 通常接受化疗、放疗联合治疗，影响因素众多，单纯以影像特征进行预测较为困难。Jain 等[15]借助影像组学构建了预测接受铂类药物化疗SCLC 患者预后模型，测试组模型一致性指数为0.69，也证实了上述推断。

本研究对PFS 的结果同样进行了多种分组研究，其中仅有以PFS≤6 个月或≥24 个月纳入患者构建模型所得AUC=0.70。以是否进展和PFS≤12 个月或PFS≥18 个月标准纳入患者所构建模型AUC 达不到标准，认为模型预测效果不佳。目前多数借助影像组学对SCLC 进行预后预测的研究[11]中PFS 部分单因素分析所得均差异无统计学意义，无法进行多因素分析并构建方程，与本研究结果类似。提示SCLC 生物学特性复杂，难以用单一影像方法预测局部控制疗效，这也与SCLC 易复发，易转移的临床特点吻合。

综上所述，本研究结果表明影像组学在SCLC 的预后预测方面可构建具有较好预测效果的模型，但SCLC 生物学特性复杂，单一的影像特征难以描述，纳入临床因素、肿瘤标志物或分子指标等构建融合模型，是下一步研究的方向。