合成生物学在化工新材料领域的应用及展望

2023-02-12陈洁黄永康王希

生物技术进展 2023年1期

陈洁，黄永康，王希

上海市质量监督检验技术研究院，上海 201114

石油作为绝大多数化工材料的终端原材料，一方面正在面临资源枯竭的问题，另一方面，由能源化工生产或者石油作为燃料带来的环境污染问题也越加突出。传统石化工艺技术突破和技术革新面临着极大的瓶颈。与此同时，天然生物的种类和多样性远远超过传统石化材料，因此，新材料合成生物学是一个创新且可行的解决方案。

1 合成生物学在新材料领域的应用

合成生物学起源于19世纪末20世纪初，它的出现和发展得益于基因测序技术的发展和DNA合成成本的大幅下降、生物基因数据规模数量级增长，通过整合物理、数学以及计算机等理性工具对生物细胞的基因进行设计和改造，从而获得生物学目标功能［1］。利用合成生物学，有望通过设计和筛选目标基因、组装人工细胞、构建微生物细胞代谢新途径合成工业化学品，进而取代石油化工合成路线的目标，图1列出了合成生物学和材料合成生物学近20年来主要的里程碑事件。

图1 合成生物学和材料合成生物学主要里程碑时间表Fig. 1 Timeline of major milestones in synthetic biology and materials synthetic biology.

从理论上来说，绝大多数的化工材料都可以借助合成生物技术从生物原料（如秸秆等）中制得，同时合成生物技术还可以合成传统化工工艺不能合成的新材料，是一种生产绿色、条件温和且原料广泛的新工艺。如今，对菌种进行基因改造的技术已相对成熟，经过特定基因编辑后的大肠杆菌和谷氨酸棒状菌已广泛用于PHA、PHB、PLA、戊二胺、丁二酸等化学制品的生产（图2）。

图2 当前主要生物基化学产品Fig.2 Currently the main biological based chemical products.

2 新材料合成生物学的技术路径

合成生物学是生物化工产业链的底层核心技术之一。如图3所示，完整的生物化工全产业链有6大环节，包括基因工程、菌种培育、发酵过程、分离纯化、改性合成和开发应用。因此，一个细胞就像是一个工厂。细胞工厂的构建首先需要创建微生物的基因组代谢网络和调控网络模型，然后在此基础上设计出目标化学品的最优合成途径，避免其他副产物的竞争，使目标化学品的合成途径在热力学上可行，合成过程能量供给充足［2］。还原力的供给及碳代谢流分布是生物合成制造过程中不可或缺的因素，底物代谢产生的还原力必须满足用以合成化学品所需的还原力。此外，自然状态下，如不掺杂人为因素，微生物合成途径中各个酶的催化效率几乎不可能达到非常协调的状态，催化效率慢会限制合成的速度，催化效率快会导致中间代谢物累积使细胞“中毒”，这些都会制约细胞工厂的生产速率。因此，优化合成途径使其达到平衡协调的状态这一环节至关重要。目前主要通过多基因调控技术及蛋白骨架技术来调整基因序列或者酶的顺序来提升催化效率。

图3 合成生物学的一般途径Fig. 3 A general approach to synthetic biology.

合成途径优化之后，一个初步的细胞工厂就诞生了，但要实现工业应用，还需进一步优化其生理性能，如：为了获得高产量，需要让细胞适应高渗透压。为了能在酸性条件下发酵生产有机酸，应避免添加中和剂、简化下游分离提取工艺，使细胞适应酸性环境。同时，为了避免污染和节约能耗，需要让细胞适应高温［3］。进化代谢和全局扰动等技术的发展可以有效地提高细胞的生理性能。在此基础上，使用各种高通量组学分析技术解析细胞性能提升的遗传机制，并用于新一轮细胞工厂的构建［2］。

3 化工新材料合成生物学的研究领域

3.1 生物新能源开发

生物新能源包括生物发电、生物燃料等多种形式。大多数生物质都可以通过开发人工合成细菌，将其直接转化为与常规燃油兼容的生物燃油，如乙醇等，甚至直接从太阳获取能量，用以制造清洁燃料。美国科学家利用基因改造的方法使大肠杆菌拥有制造正丁醇的能力，并设法增强代谢过程，提高正丁醇生产效率［4］。利用微生物可以再生的生物质为原料进行高级醇的生产可同时缓解当前的能源与环境危机，已成为绿色生物制造的重大发展方向［5］。

3.2 微生物机器人

汪汉杰教授将光遗传学技术中的光合转基因光敏蛋白运用到微生物上，为解决生物活药工程菌载体有效可控定殖提供了一种新思路［6］。运用合成生物学技术对微生物进行改造，由此制作的生物机器人可以用来清理海洋中的微塑料污染［7］，或者作为可生物降解的药物输送机器人［8］、处理核废料［9］等。未来微生物机器人的作用也将是无限的，例如，作为手术助手疏通血管以及密闭军事作业环境中污染物的检测与清理等。

3.3 化工新材料

以“基因调控·工程设计”为核心的合成生物学技术从分子、细胞层面极大地推动了生命科学的发展，也为材料科学的发展注入新的思路和活力。合成生物学技术在材料科学中以基因回路设计为核心，概念应用为线索，成功应用于高分子生物材料和无机纳米材料领域的生产和制造［10］。近年来，涌现了大量的合成生物技术公司，致力于用合成生物的工艺取代传统石油化工裂解工艺来生产聚合物单体甚至大分子材料［11-13］。

3.4 生物医药开发

屠呦呦团队利用合成生物学构建人工生命体，并采用组装生物合成途径生产出了抗疟疾药物青蒿素，成功地将合成生物学带入更多研究者的视野［14-15］。合成生物学有助于更多天然药物及类似物工艺的开发、肿瘤治疗的免疫细胞设计、更加快速且精准的诊断试剂和体外诊断系统、促进疫苗研发和产业化。合成生物学已在感染性疾病、代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症等多个领域进行了初步尝试，并显示出较为理想的治疗效果。随着社会老龄化现象的加剧，医学合成生物学将为人类的健康提供更多的可能性。

3.5 生物量子计算机

张川副教授团队基于化学反应网络，利用DNA计算实现了置信度传播算法，进而提出了利用DNA计算实现任意码长、码率以及节点自由度的LDPC译码器的设计方法，使得低密度奇偶校验（low-density parity-check，LDCP）码在生物领域的应用成为可能［16］。DNA链在自组装、结构和行为方面也显示出可编程的前景，就像基于计算机的机器人系统。可编程的生化系统正在开发中，其可以感知周围的环境，根据决策采取行动。运用合成生物学对人造生物体设计、构建的生物计算机和基于生物合成材料的新型量子计算机，其运算速度和存储能力有望比现有计算机高出数亿倍，在此基础上研发智能计算机，可具备人脑的分析、判断、联想、记忆等功能，给经济社会发展和人类生活带来难以估量的颠覆性影响［17-18］。

4 化工新材料领域合成生物学的产业现状与前景

一直以来，合成生物学在医药和食品领域的应用一直广受关注，而其在新材料、化工行业的技术进展才刚刚拉开序幕。据DeepTech统计，2021年全国合成生物学市场规模约为64亿美元，相比2020年之前增长约2～3倍。国内的企业大多处于初创阶段，与国外企业尚有一定的差距，但国内政策和资源优势明显，企业发展后劲十足。

4.1 合成生物学在新材料领域的产业化现状

合成生物技术可以降低工业过程能耗15%～80%，原料消耗35%～75%，减少空气污染50%～90%，水污染33%～80%［19］。2020年9月30日，中国在联合国生物多样性峰会上提出二氧化碳排放力争于2030年前达到峰值，努力争取2060年前实现碳中和的目标，吹响了减少碳排放的号角［20］。值此背景，2020—2021年，中国有两家合成生物学领域的公司上市，同时，9家合成生物学公司获得融资，其中4家公司获得上亿元的投资。2021年，西部大开发综合改革示范区和山西省以罕见力度支持凯赛生物主导打造山西千亿级生物材料产业园区。可以说，2020年是新材料合成生物学爆发的元年。

从实验室到真正产业化仍面临着大量学科交叉的生物制造问题与挑战。目前，国际上具有代表性的新材料合成生物学项目包括：杜邦以生物发酵法制造1，3-丙二醇项目、Metabolix和UPM集团从纤维素糖生产1，2-丙二醇项目、NatureWorks可降解塑料聚乳酸项目、森瑞斯以合成生物技术为基础开发工业大麻和新材料橡胶的生产中试及其产业化项目等。但是以上部分项目工业化进展均面临不同程度的挑战，如成本高、竞争力差等。但整体上来看，生物合成材料已开始迈入产业化阶段，越来越多的投资者和从业者开始关注新材料合成生物学领域，并且已经在这个领域进行了大量的投资和探索。尤其是国外的一些跨国企业已经在1，3-丙二醇等材料实现了合成生物材料的商业突破，而中国在新材料合成生物领域拥有专利技术和最终产品的公司数量仍然较少。但以华恒生物、凯赛生物为代表的中国企业已经在某些细分市场中获得了技术的突破或拥有独到的产品，逐步成长为世界领先的合成生物科技企业之一。

4.2 国外合成生物企业的发展现状

巴斯夫是全球最大的化工公司，其产品涵盖了化学品、塑料、特性产品、作物保护产品以及原油和天然气。巴斯夫的生物基产品包括生物基BDO、PBAT、TPU、可再生涂料等。不久前，巴斯夫宣布携手中国科学院在长春成立了可持续材料联合实验室。

Genomatica作为生物合成的领先企业，在生物基材料的合成制备上拥有丰富的经验，其在2016年与Novamont共同打造的3万t·a-1生物基BDO项目是全球最早的生物基BDO项目之一。此外，Genomatica还拓展了生物基尼龙、丁二烯、1，3丁二醇等一系列化工产品。

目前索尔维已经在一些生物基产品上处于市场领先地位，包括瓜尔胶、生物源溶剂、高性能聚酰胺和天然香兰素。2022年8月，索尔维宣布推出一个新的可再生材料和生物技术平台，致力于利用可再生原料和生物技术为一系列市场开发创新的可持续解决方案。新平台将通过增加可再生碳在索尔维产品组合中的比重，比如生物基丙烯腈、生物基碳纤维，并利用生物技术开发新的业务机遇，从而满足市场对可持续解决方案不断增长的需求。

4.3 国内合成生物学企业发展现状

安徽华恒生物科技股份有限公司是全球首家以发酵法生产丙氨酸并在国际上独家拥有核心发酵法生产L-丙氨酸技术、全球首家运用生物酶工程技术制造β-丙氨酸的高新技术企业。在这一生物制造过程中，葡萄糖中的碳原子全部转化为L-丙氨酸的碳原子，整个生产过程在低能耗的无氧环境下进行，完全没有二氧化碳排放。在生物制造L-丙氨酸的生命周期中，空气中的二氧化碳经过光合作用生成淀粉，淀粉水解制成的葡萄糖以没有碳损失的方式生物转化为L-丙氨酸，L-丙氨酸及其衍生产品又以二氧化碳的方式回到大气中。因此，生物制造L-丙氨酸的全生命周期中，其碳原子是完全守恒的，没有二氧化碳的净排放，是一个典型的“碳中和”化学品。

北京蓝晶微生物科技有限公司成立于2016年，是国内领先的生物法功能分子和新材料制造商，主要产品管线包括生物可降解材料PHA（聚羟基脂肪酸酯）、再生医学材料、美妆新功能成分、新型食品添加剂等。2021年4月7日，北京蓝晶微生物科技有限公司成立子公司江苏蓝素生物材料有限公司并发布了年产2.5万t生物降解新材料聚羟基脂肪酸酯（PHA）的产业化项目。

上海凯赛生物技术股份有限公司成立于2000年，目前已实现商业化生产的产品主要聚焦聚酰胺产业链，为生物基聚酰胺以及可用于生物基聚酰胺生产的原料，包括DC12（月桂二酸）、DC13（巴西酸）等生物法长链二元酸系列产品和生物基戊二胺，在全球生物法长链二元酸市场份额中占据80%以上。2020年，凯赛生物与山西政府达成合作，预计投资80亿元人民币，投资项目包括240万t玉米深加工项目、年产50万t生物基戊二胺项目、年产90万t生物基聚酰胺项目和年产8万t生物法长链二元酸项目。

2016年，中粮生物科技股份有限公司与清华大学、中国科学院宁波材料技术与工程研究所等单位合作研发PHA生产工艺及其共混材料。2021年8月，中粮科技年产1 000 t PHA装置在中粮榆树公司开工建设，该项目也是目前国内自动化程度最高、标准化集成的PHA生产装置。

4.4 合成生物学在新材料领域的应用前景

近年来，世界上主要经济体之间的竞争逐渐从芯片、能源领域拓展到了生物领域。近年来，欧美等发达国家陆续开始大力发展生物制造产业，一方面可以促进可持续发展，另一方面也能进一步巩固其在该领域的领先地位。美国政府在《国家生物能源蓝皮书》中，明确了5项充分实现生物经济潜力的战略目标。同时，美国在《生物质技术路线图》提出“2030年替代25%有机化学品和20%石油燃料”的宏远目标［19］。2019年3月，美国生物质研究与开发理事会发布《生物经济计划：实施框架》，这是在纲领性文件《国家生物能源蓝皮书》指引下制定的具体实施方案，核心目标是最大限度利用政府投资加速生物经济发展。2022年9月12日，拜登在白宫签署了一项关于促进生物技术和生物制造创新以实现可持续、安全和有保障的美国生物经济的行政命令。2019年5月，加拿大发布首个国家生物经济战略《加拿大生物经济战略——利用优势实现可持续性未来》。该战略的核心目标是希望通过促进生物质和残余物的最高价值化，实现自然资源的有效管理。2019年7月，欧洲生物产业协会发布《生物技术工业宣言2019——重振欧盟生物技术雄心》。2021年12月20日，英国政府宣布为生物质原料创新计划（Biomass Feedstocks Innovation Program）的第二阶段提供2 600万英镑资助，获得第一阶段资金的实体有资格申请。生物质原料创新计划将通过技术创新提高生物质原料产量、降低成本和提高盈利能力，扩大可持续来源的生物质原料和能源作物的生产［21］。此外，法国、俄罗斯、德国、意大利等国家都相应发布了有关生物经济相关的政策。在亚太地区，2018年6月，日本正式发布《生物战略2019——面向国际共鸣的生物社区的形成》［22］。2019年5月22日，韩国发布《生物健康产业创新战略》及发展愿景。

“十二五”以来，我国生物产业以超过15%的年复合增长速率发展。国家发展和改革委员会在《“十三五”生物产业发展规划》中提出，“生物产业是21世纪创新最为活跃、影响最为深远的新兴产业，是我国战略性新兴产业的主攻方向，对于我国抢占新一轮科技革命和产业革命制高点，加快壮大新产业、发展新经济、培育新动能，建设健康中国具有重要意义。”2022年5月10日，中国国家发改委发布了《“十四五”生物经济发展规划》，是我国首部“生物经济五年规划”，规划提出发展生物医药、生物农业、生物质替代、生物安全4大重点发展领域，明确“十四五”时期生物经济总量规模迈上新台阶。如今，在产业生命周期中，我国生物合成制造产业已经迈进了快速发展的阶段，能够赋能生物经济的发展，对全世界再工业化都有着不可或缺的作用。近年来，政府主管部门也相继出台了一系列鼓励生物制造产业发展的政策（图4）。

图4 中国合成生物材料相关政策时间线Fig. 4 China's policy timeline on synthetic biomaterials.

麦肯锡全球研究院（Mc-Kinsey Global Institute）发布的研究报告将合成生物学列入未来十二大颠覆性技术之一的“下一代基因组学”技术之中，预计到2025年，合成生物学与生物制造的经济影响将达到1 000亿美元［19］。以化工品为例，2019年全球化学品市场规模有4万亿美元，其中大部分的化学品合成和催化反应都有潜力被合成生物技术替代，而目前已经被酶催化或生物合成替代的产品不足千分之一。很多高附加值且结构复杂的天然化合物只有在生物途径中能够合成，通过传统的化学工艺很难进行合成。如表1所示，2017—2024年，全球合成生物学市场预计将每年以28.81的速度增长［23］。