1例儿童Charcot-Marie-Tooth病INF2基因突变诊断及治疗分析

贾海亭，李瑞，孙琳，律玉强，于嘉智，刘毅

1 山东大学附属儿童医院骨科创伤外科，济南 250022；2 首都医科大学附属北京儿童医院骨科；3 山东大学附属儿童医院儿研所

Charcot-Marie-Tooth 病（CMT）是一种常见的遗传性神经肌肉疾病，其发病率约为1/2 500［1］，因感觉和运动神经均有受累，又称为遗传性感觉运动神经病或腓骨肌萎缩症。CMT 具有高度的遗传异质性和临床异质性，其最常见的遗传模式为常染色体显性遗传［2］。CMT 分类复杂，亚型众多，目前已发现80多个不同的基因突变与CMT 有关，其中最常见的是PMP22、GJB1、MPZ、MFN2 基因突变［3］。2022 年7月，我们收治了1例少见的INF2基因c.206T＞C杂合突变导致CMT 患儿，现对其临床特点、遗传学检测结果以及治疗等进行总结分析，以提高临床医师对本病的认识。

1 资料分析

患儿男，10 岁，因双侧足部畸形3 年于2022 年7月16日入院。患儿7岁时无明显诱因出现双足内收内翻畸形，行走时双足外侧着地，左足明显，双足无肿胀疼痛；8 岁时于我院住院治疗，诊断为双侧马蹄内翻足，行双侧腓肠肌腱膜松解+左胫前肌腱外移手术，术后定期康复锻炼，恢复良好；近1 年来右足内翻畸形逐渐加重，遂再次就诊。现病史：既往身体健康，无输血史，无肝炎、结核等传染病史及接触史，无手术外伤史，无食物、药物过敏史。个人史：母孕期正常，系第1 胎第1 产，足月顺产，生后无缺氧史，母乳喂养，生长及智力发育同正常同龄儿。家族史：父母身体健康，非近亲结婚，有一弟弟，7 岁，身体健康，否认家族性遗传病史。

体格检查：左足外观无明显畸形，跟腱无挛缩紧张，右足内收内翻畸形，右足跟腱挛缩紧张，双下肢腓骨肌萎缩无力，双下肢近端肌力Ⅳ级，左侧腓骨长短肌肌力Ⅰ级，右侧腓骨长短肌肌力Ⅰ级。双侧膝腱反射/跟腱反射未引出，病理Babinski 征阴性，脊柱及其他肢体未见异常。

辅助检查：血清肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均无异常，尿常规和泌尿系B 超未发现异常。肌电图示右侧正中、左侧尺及双侧胫腓神经运动传导速度减慢，潜伏期不同程度延长，复合肌肉动作电位波幅低，波形离散。双侧胫神经感觉传导速度（SCV）检测未引出肯定波形。双侧腓肠神经SCV 检测波形隐约。双侧正中、腓浅神经SCV 减慢，感觉神经动作电位波幅明显降低。双侧股神经运动传导潜伏期延长，波幅降低。提示多发性神经受损，四肢运动、感觉纤维均受累，髓鞘、轴索均有累及。

为明确诊断，经过患儿父母同意后，采集患儿及其父母外周血进行全外显子组基因测序。结果显示，患儿INF2 基因存在c. 206T＞C（p. L69P）杂合突变，该突变导致基因序列第69位氨基酸由亮氨酸变异为脯氨酸，其父母均无该位点变异（图1），表明该患儿为新生突变。经生物信息学分析软件Polyphe-2、MutationTaster、GERP+预测结果显示为有害，经生物信息学蛋白功能综合性分析预测软件REVEL 预测结果为有害。根据ACMG 指南，该位点变异初步判定为疑似致病突变PS2+PM2+PP3。

图1 INF2基因c.206 T＞C位点家系样本Sanger测序 验证结果

治疗与预后：行右足跟腱延长+胫后肌、腓骨长肌、胫前肌三腱编织合一+跖腱膜切断手术。术后病情平稳，术后5天出院，下肢石膏固定6周，目前石膏已拆除，足部外观满意，正在进行康复训练，仍在随诊观察中。

2 讨论

CMT 是一种具有高度遗传异质性和临床异质性的周围神经单基因遗传病，其临床表型及严重程度各异，即使同一CMT 类型也可有很多表型变异，同一家系内甚至同卵双胞胎的疾病严重程度也表现不一［4］。CMT 常见临床表现为肢体远端尤其是双下肢的慢性进行性肌无力和肌萎缩，随时间推移由远端向近端呈对称性进展，典型者可表现为“鹤腿”畸形。四肢腱反射减弱或消失，震动觉、触觉及痛温觉等感觉轻至中度减退，严重者本体感觉丧失，表现为感觉性共济失调。骨骼畸形通常涉及足部，多表现为高弓足、足下垂、足内翻、锤状趾等，可出现行走、跑步困难，跨阈步态等［5］。部分CMT 亚型还可有其相对特征性的临床表现，如CMT2A可出现视神经萎缩，CMTDIE常出现蛋白尿。

CMT 根据神经电生理学及病理学检查结果分为脱髓鞘型、轴索型和中间型［6］，但由于神经肌肉活检为有创检查，随着分子遗传学检测的广泛应用，越来越多的CMT 通过基因检测确诊。CMT 根据遗传类型分为以下几种：①常染色体显性遗传脱髓鞘型（CMT1）：常见致病基因PMP22、MPZ等；②常染色体隐性遗传脱髓鞘型（CMT4）：常见致病基因GDAP1、MTMR2 等；③常染色体显性遗传轴索型（ADCMT2）：常见致病基因MFN2、RAB7 等；④常染色体隐性遗传轴索型（AR-CMT2）：常见致病基因LMNA、MED25 等；⑤常染色体显性遗传中间型（CMTDI）：常见致病基因DNM2、YARS、MPZ、INF2 等；⑥常染色体隐性遗传中间型（CMTRI）：常见致病基因GDAP1、KARS 等；⑦X 连锁CMT（CMTX）：常见致病基因：GJB1、Xp22.2 等［7］。本例患儿遗传学检测及分析提示INF2 基因存在c. 206T＞C 杂合突变，属于常染色体显性遗传中间型。

INF2基因位点突变国外已有报道［8-10］，目前国内尚未见相关报道。INF2 基因位于人类染色体14q32.33 上，编码的INF2 蛋白为成蛋白家族成员，是一种重要的肌动蛋白成核因子，具有促进肌动蛋白聚合和调节肌动蛋白解聚的双重作用，参与维持细胞骨架正常结构与功能［11］。INF2基因在周围神经施万细胞胞质和肾小球足细胞中高度表达［12-13］，因此INF2 基因突变不仅会对周围神经系统产生影响，同时也会影响肾小球足细胞功能，导致CMT 和肾脏相关疾病的双重临床表型。CARIDI等［14］报道，在常染色体显性遗传局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）家族中，INF2基因突变比其他基因更为普遍，占12%～17%。BOYER 等［12］报道，在CMT-FSGS患者中，INF2基因突变的检出率明显升高，达75%。本例患儿血生化肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均无异常，尿常规和泌尿系B 超未发现异常，无肾功能损伤表现，这与ECHANIZ-LAGUNA等［15］报道一致，INF2基因突变也可导致孤立性CMT，无临床相关肾脏受累。

CMT 的诊断需结合患者病史、临床表现和体征、有无相关家族史、神经电生理和病理学检查以及分子遗传学检测做出综合判断。根据文献［16］，CMT 的具体诊断标准如下：①慢性起病，缓慢进展的肢体远端尤其是双下肢远端的肌无力和肌萎缩，典型者呈“鹤腿”畸形；②肌电图示周围神经性或神经源性受损；③神经活检证实为本病；④家族史阳性；⑤弓形足或脊柱侧凸等骨骼畸形；⑥排除其他原因导致的周围神经病等。确诊CMT需具备第①②条及第③④⑤⑥中任一条，若家族中已有确诊者，则具备第①条即可诊断。CMT是一种遗传性周围神经病，分子遗传学检测可对其做出基因诊断。洪道俊等［7］制定基因检测流程如下：先根据患者神经电生理等检查确定其脱髓鞘型、轴索型、中间型，再分别检测其最常见致病基因PMP22重复序列、MFN2基因、GJB1基因，若为阴性则对已知CMT致病基因外显子组测序；若仍为阴性，则进行全外显子（WES）和全基因组（WGS）测序。

目前CMT 尚无特效治疗方法，主要是对症支持治疗，如物理康复治疗、踝足矫形器改善足下垂的平衡和步态、针对足部等部位骨与软组织畸形的手术矫形治疗；有文献报道，适度的抵抗运动和有氧运动有益于CMT，可改善患者行走能力和下肢力量［3］；另外一些药物如孕酮拮抗剂、神经营养因子、抗坏血酸、姜黄素等在实验模型中显示出良好效果［4］。CMT 足踝畸形主要是由于外周神经病变引起足部肌肉肌力不平衡所致，逐渐进展的高弓内翻足和肌力不平衡导致的非跖行足是多数患者需要手术治疗的原因。目前CMT 足踝畸形手术尚无统一的手术治疗指南，赵晶晶等［17］对《2020 北美Charcot-Marie-Tooth 病协会CMT 病高弓内翻足管理共识》解读后认为，只要佩戴支具后足能够维持跖行位，则支具应为一线治疗手段；如果不能维持，则需考虑手术治疗。由于CMT 呈慢性进展性，畸形时间越长，程度越重，手术矫形越难，因此建议早期手术干预。手术方式有三类［18］：①软组织手术：跖筋膜松解或切除，肌腱松解或转位等；②截骨手术：跟骨截骨，跖骨截骨等；③关节稳定术：胫距跟融合，三关节融合等。CMT 足踝畸形治疗应根据患者的年龄、畸形类别及程度、患者或家属对手术治疗的期望值等因素综合考虑，针对不同患者制定个体化治疗方案，对于本文患儿，由于其表现为右足内收内翻畸形并跟腱挛缩，故主要实施的是软组织手术。

综上所述，CMT 是一种主要表现为肢体远端慢性进行性肌萎缩和肌无力，常伴足部畸形的遗传性周围神经病变，具有高度的遗传异质性和临床异质性。目前尚无特效治疗方法，主要为对症支持治疗，针对伴发的足部畸形，需根据患者的具体情况，佩戴矫形支具或手术矫形治疗，由于CMT 的持续进展性，手术矫形结果可能会随时间发生变化，仍需长期随访。