麻醉前应用帕瑞昔布钠对高龄髋关节置换术患者术后谵妄的预防作用及其机制

王金伙，郭建荣，高新跃

1 海军军医大学附属公利医院麻醉与围术期医学部，上海 200135；

2 上海市浦东新区浦南医院麻醉科

术后谵妄（POD）是高龄患者常见的术后并发症，表现为急性发作的认知功能减退和意识水平波动性改变，常于术后3 d 内发生。据最新研究统计，骨关节置换手术患者POD 发生率约为27.7%［1］。中枢神经炎症反应是POD发生的关键因素，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）等促炎因子的增加与POD发病呈正相关［2］，抑制中枢神经炎症反应有利于降低POD的发生率［3］。先前研究发现，在中枢神经系统损伤后，神经小胶质细胞分泌的血红素加氧酶1（HO-1）可抑制中枢神经炎症反应，发挥内源性保护作用［4］。帕瑞昔布钠（PS）为选择性COX-2抑制剂，通常用于术后短期镇痛。研究显示，PS 能够明显改善认知功能损伤和中枢神经炎症反应［5-6］，但其作用机制是否与抑制中枢神经炎症反应有关尚不明确。本研究通过观察高龄髋关节置换术患者手术麻醉前使用PS 对POD 的预防作用，并探讨其机制与HO-1 炎症抑制作用的关系，以期为POD的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020 年12 月—2021 年11 月择期行全髋关节置换术的高龄患者80 例。纳入标准：①年龄≥65 岁；②ASAⅠ～Ⅱ级；③体质量指数（BMI）19～28 kg/m2。排除标准：①伴有神经系统或精神病史或长期酗酒史；②术前简易智能状态量表评分（MMSE）＜23分；③有磺胺类药物或其他非甾体类抗炎药过敏史；④合并其他系统中重度疾病；⑤术前已存在谵妄。采用随机数字表法将患者分为PS组和对照组，每组各40例。PS组男17例、女23例，年龄（73.40 ± 7.98）岁，BMI（20.04 ± 4.35）kg/m2，ASAⅠ级3 例、Ⅱ级37 例；对照组男18 例、女22 例，年龄（71.76 ± 6.92）岁，BMI（20.91 ± 4.61）kg/m2，ASAⅠ级4 例、Ⅱ级36 例。两组性别、年龄、BMI、ASA 分级比较，差异均无统计学意义（P 均＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准（2020临审第004号），患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 麻醉诱导与维持 术前禁食8 h、禁饮2 h，无术前用药。入室后立即给予吸氧，常规监测无创血压、心电图、心率、脉搏氧饱和度，监测体温、肌松和麻醉深度。开放上肢输液通道，局麻下行桡动脉穿刺置管，进行动脉血压和血气分析，右颈内静脉穿刺置管行中心静脉压监测和输液。麻醉诱导前0.5 h，经颈内静脉抽血3 mL，随后PS 组经静脉注射2 mL帕瑞昔布钠（辉瑞制药有限公司，40 mg/2 mL），对照组注射2 mL生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.04～0.08 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，依托咪酯0.15～0.30 mg/kg，舒芬太尼0.2～0.5 μg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg 静脉诱导后气管插管，行容量控制通气，维持呼气末二氧化碳分压在30～40 mmHg。麻醉维持：TCI 持续泵注丙泊酚3～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.2 μg/（kg·min）、顺式阿曲库铵1.0～2.0 μg/（kg·min），BIS 维持在40～60。所有手术由同一组手术医师完成。术后两组均给予静脉镇痛，舒芬太尼100 μg+地佐辛10 mg+盐酸帕瑞司琼0.25 mg，加入生理盐水稀释至110 mL，以2 mL/min 的速度泵注，锁定时间20 min。术毕送麻醉后监测治疗室，达到拔管指征后拔除气管导管。

1.3 POD 评估 由麻醉医生于术后1、3 d 同一时间段（下午4：00～6：00）采用谵妄评估量表中文修订版（CAM-CR）评估POD发生情况，评分≥22分认为发生POD。

1.4 血清HO-1、促炎因子、神经损伤相关蛋白检测 分别于麻醉前0.5 h（T1）、术后1 h（T2）、术后1 d（T3）、术后3 d（T4）采集患者中心静脉血，室温放置1 h 后，3 000 r/min 离心10 min，取上清液，-80 ℃保存待测。采用ELISA 法检测上清液中抗炎因子（HO-1）、促炎因子（TNF-α、IL-1β）以及神经损伤相关蛋白神经丝轻链（NfL）水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。用Kolmogorov-Smirnov 法对所有资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较用独立样本t检验或重复测量方差分析；计数资料以百分比表示，组间比较用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组POD 发生情况比较 PS 组术后1 d、术后3 d 分别有4、0 例发生POD，总体发生率为10.0%；对照组分别为7、4 例及27.5%。PS 组POD 总体发生率较对照组降低（P＜0.05）。

2.2 两组不同时间点血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比较 组内比较，与T1比较，两组促炎因子TNF-α、IL-1β 在T2、T3、T4升高，HO-1 在T2、T3升高、T4时恢复至术前水平，NfL 在T2、T3、T4持续升高。组间比较，PS 组TNF-α、IL-1β 在T2、T3、T4较对照组降低，HO-1 在T2、T3较对照组升高，NfL 在T2、T3、T4较对照组降低（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组不同时间点血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比较（± s）

表1 两组不同时间点血清HO-1、TNF-α、IL-1β、NfL水平比较（± s）

注：与对照组比较，*P＜0.05；与同组比较，△P＜0.05；与同组T2比较，▲P＜0.05；与同组T3比较，#P＜0.05。

组别PS组 T1 T2 T3 T4对照组 T1 T2 T3 T4 n 40 40 HO-1（ng/mL）41.96 ± 16.06 129.24 ± 43.35*△77.98 ± 14.22*△▲42.62 ± 14.13▲#46.34 ± 12.58 81.81 ± 13.61△71.43 ± 14.4△▲41.64 ± 12.45▲#TNF-α（pg/mL）17.12 ± 3.32 24.03 ± 5.08*△30.78 ± 2.77*△▲20.26 ± 2.31*△▲#16.88 ± 4.58 27.38 ± 4.28△40.22 ± 7.40△▲29.73 ± 8.20△▲#IL-1β（pg/mL）55.29 ± 3.62 65.10 ± 5.32*△82.14 ± 9.50*△▲73.43 ± 7.19*△▲#56.57 ± 5.48 84.98 ± 4.57△121.46 ± 10.69△▲102.64 ± 10.23△▲#NfL（ng/mL）79.58 ± 8.84 83.92 ± 7.88*△91.50 ± 6.09*△▲99.24 ± 2.81*△▲#79.52 ± 27.85 95.68 ± 23.47△121.91 ± 15.02△▲133.00 ± 20.51△▲#

3 讨论

随着社会经济和医学的快速发展和老龄社会的到来，老龄患者的术后转归情况已成为临床关注的热点。POD 作为老年患者术后常见的并发症，一直是临床上难以解决的问题。POD 的发生是多种机制相互补充、相互影响的结果，神经炎症机制是人们较为接受的POD 发生假说。手术创伤等刺激可激活先天免疫系统，导致细胞炎症因子全身释放，因而术后常出现神经炎症现象［7］。神经炎症可导致突触损伤、神经发生受损、神经元功能障碍和神经元死亡，当损伤累积到一定程度时，即表现为POD。POD 发病率因患者人群、手术类型、手术时机（急诊或择期）、谵妄评估工具等因素，在不同报道间存在差异。通常普通外科手术患者中POD 的发生率为2%～3%，但在高危患者中高达50%～70%，老年髋关节手术置换患者POD 发生率为20%左右，发生率较高［8］。POD 的发生时间主要在术后3 d 内，虽然大部分症状在1 周内消失，但仍可对患者预后造成严重负面影响，如住院时间延长、体机能下降、大脑功能损害、短期和长期认知能力下降、阿尔茨海默病患病风险增加等［9］。第二代COX-2 抑制剂帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物，在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的伐地昔布。COX-2 抑制剂通过特异性抑制COX-2 来阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。由于POD 的发生与炎症反应有关，而帕瑞昔布钠具有抑制炎症反应的作用，故帕瑞昔布钠对降低POD 具有积极作用［5，10］。本研究结果显示，PS 组POD 总体发生率为10.0%，较对照组的27.5%显著下降，表明帕瑞昔布钠能够有效降低POD 的发生率。

有研究认为，POD 的临床表现一方面是因为神经炎症引发的突触损伤，另一方面则是因为神经元功能的障碍/死亡以及神经发生受损而造成的［11］。中枢神经受到手术创伤的影响，炎症介质通过细胞和体液信号迅速到达大脑，可短暂性增加血脑屏障的通透性，此时外周炎症因子可轻松通过被破坏的血脑屏障进入中枢系统，引发中枢神经炎症。以活化的小胶质细胞和大量炎症因子如IL-1β、TNF-α 等释放为特征的中枢神经炎症反应，被认为是参与POD 发生的关键机制［12］。本研究结果显示，与对照组比较，PS组术后血清IL-1β、TNF-α水平明显下降，表明帕瑞昔布钠可降低血清中的炎症因子水平，有助于抑制过度的炎症反应。

HO-1是哺乳动物细胞中血红素代谢的限速酶，可催化游离血红素降解为铁、一氧化碳和胆绿素，并通过降解受损细胞中的游离血红素来减少氧自由基的产生［13］。此外，血红素的另一种代谢物一氧化碳具有抗炎、抗增殖和凋亡作用［14］。动物实验发现，HO-1通过调节炎症反应和氧化应激，抑制中枢神经炎症反应，对降低认知功能障碍和神经系统退行性病变有重要作用［15］。对帕肺缺血再灌注大鼠给予帕瑞昔布钠后，肺损伤减轻；其机制是通过上调HO-1、减轻氧化应激和炎症反应来发挥作用［16］。本研究结果显示，两组抗炎因子HO-1 水平在术后1 h 达高峰并持续到术后1 d；PS组促炎介质TNF-α、IL-1β水平在术后1 h 达最低值并持续到术后1 d，但是PS 组HO-1 水平高于对照组，且TNF-α、IL-1β 水平低于对照组。分析其原因可能与帕瑞昔布钠促进HO-1 表达、抑制炎症因子表达有关。

NfL 是神经元细胞骨架主要成分之一，在有髓鞘轴突中大量存在，其在脑脊液中的浓度是反映神经损伤的敏感指标［17］。血液和脑脊液中NfL 均能高度反映患者的脑损伤程度，与S100β、神经元特异性烯醇化酶和脑源性神经营养因子等过去常用于评价POD 相关性的标志物相比较，NfL 评价POD 的灵敏性更高［18］。本研究结果显示，两组血清NfL 水平在术后3 d内处于持续升高状态，这是导致高龄患者术后发生POD 的高危因素；与对照组比较，PS 组NfL水平在术后各时间点均明显降低，说明帕瑞昔布钠能够降低NfL含量，减少脑损伤程度，降低POD的发生率。

综上所述，高龄髋关节置换术患者麻醉前使用帕瑞昔布钠，可上调HO-1 水平，降低术后血浆中炎症因子和神经损伤相关因子，降低POD 发生率；其机制可能与HO-1抑制中枢神经炎症反应，减轻神经损伤有关。本研究不足之处在于用外周炎症因子代替中枢炎症因子表达，没有考虑血脑屏障的干扰因素，因此仍需要进一步深入探讨。