血浆醛固酮与肾素比值阴性的原发性醛固酮增多症诊断（附1例分析）

张文迪，陈青，郑冬梅，周新丽

1 山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科，济南 250021；2 山东大学齐鲁医学院；3 山东省糖尿病与代谢疾病临床医学研究中心 山东省内分泌与脂代谢重点实验室 山东省内分泌与代谢性疾病防治工程实验室

原发性醛固酮增多症（PA）是肾上腺皮质病变导致醛固酮自主分泌增多，导致体内血容量增多，潴钠排钾，肾素—血管紧张素系统受抑制，临床主要表现为高血压伴或不伴低血钾［1］。PA 根据病因的不同可分为六型，即醛固酮瘤、特发性醛固酮增多症（IHA）、原发性肾上腺皮质增生、家族性醛固酮增多症（FH）、分泌醛固酮的肾上腺皮质癌及异位醛固酮分泌瘤，其中IHA和醛固酮瘤是PA最常见的两种类型，分别占PA 的60%和35%［2］。血浆醛固酮与肾素比值（ARR）是PA 的筛查指标，但年龄、饮食、体位、降压药物等因素会干扰ARR 结果，特别是高血压患者，在筛查PA 前多服用过不同类型的降压药物，影响ARR 结果的准确性。因此临床上对于怀疑PA 但ARR 阴性者应综合考虑其临床特点及实验室检查结果，必要时行确证试验（如卡托普利试验、盐水滴注试验等）以明确诊断。由于PA不同分型的治疗方案不同，IHA 患者首选药物治疗，而醛固酮瘤患者首选手术治疗。故对确诊PA 的患者需进一步行相关的分型检查，以便早期诊断并及时治疗。肾上腺静脉采血（AVS）是PA 分型诊断的金标准，体位试验、肾上腺CT 等可为临床确诊进一步提供依据。现报道1 例ARR 阴性、经卡托普利试验确诊的PA 患者，分析其临床特点和诊疗过程，以提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

患者男，44岁。因“阵发性头晕10年余”于2020年8月4日收入我院内分泌科。患者10余年前无明显诱因出现阵发性头晕，伴出汗、乏力，休息20 min可缓解，发作时测血压最高达240/150 mmHg，休息后血压约160/110 mmHg 左右。先后给予硝苯地平控释片、缬沙坦氢氯噻嗪片、富马酸比索洛尔片等降压治疗，并间断服用螺内酯片，血压波动在收缩压140～160 mmHg、舒张压90～110 mmHg。10年间患者上述症状反复发作，遂于我科住院治疗。患者既往有痛风病史10 余年，其外公有高血压病，43 岁因脑出血去世；其父母有高血压病，均30余岁起病，未行PA 筛查，服用硝苯地平控释片、琥珀酸美托洛尔缓释片治疗血压控制可；其舅舅和女儿已确诊IHA，口服螺内酯片治疗血压控制可；其儿子未检测血压。体格检查：体质量指数28.7 kg/m2，血压131/93 mmHg，左上肢血压139/92 mmHg，右上肢血压131/93 mmHg，左下肢血压162/87 mmHg，右下肢血压184/90 mmHg。神志清，精神可，查体未见明显异常体征。入院后查血钾3.36～4.11 mmol/L，血钠134.20～137.60 mmol/L，甘油三酯5.10 mmol/L，尿酸705 μmol/L，肾素14.48 pg/mL、血浆醛固酮浓度104.25 pg/mL，ARR 7.20，血浆促肾上腺皮质激素0 点、8 点、16 点分别为10.59、12.86、26.43 pg/mL，皮质醇0 点、8 点、16 点分别为61.55、168.20、199 nmol/L。血常规、尿常规、大便常规、凝血四项、甲状腺功能、性激素结果未见明显异常。口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验、C 肽释放试验结果示糖耐量受损。肾上腺增强CT（图1）：双侧肾上腺增生；双侧肾上腺小结节，不除外腺瘤；左肾囊肿。因患者服用螺内酯片可干扰ARR 检测结果，故嘱停药1个月后再住院治疗，以明确高血压原因。

图1 患者肾上腺增强CT检查结果

患者出院后规律服用硝苯地平控释片、甲磺酸多沙唑嗪缓释片、琥珀酸美托洛尔缓释片降压治疗。停用螺内酯片1 个月后，于2020 年9 月18 日按医嘱再次入院。入院后查肾素14.64 pg/mL、血浆醛固酮浓度183.69 pg/mL，ARR 12.55。血钾、血钠、血氯、血肾上腺素、多巴胺、24 h尿香草扁桃酸水平均正常。卡托普利试验显示，服药前和服药后2 h的肾素浓度分别为22.32、49.66 pg/mL（参考范围：立位4～38 pg/mL，卧位4～24 pg/mL），血浆醛固酮浓度分别为250.30、174.79 pg/mL（参考范围：立位40～310 pg/mL，卧位16～160 pg/mL），服药后2 h立位醛固酮浓度下降30.2%。体位试验显示，卧位和立位肾素浓度分别为14.64、22.62 pg/mL，血浆醛固酮浓度分别为183．69、350.80 pg/mL，ARR 分别为12.55、15.51（参考范围：0～25），立位醛固酮浓度较卧位明显升高。眼底彩超：动脉硬化眼底。结合患者临床表现、家族史及实验室检查结果，不排除PA 的可能，且IHA 可能性大。建议行AVS 和基因检测，患者拒绝，要求出院至北京协和医院进一步诊疗。

患者出院后规律应用苯磺酸氨氯地平片、甲磺酸多沙唑嗪缓释片控制血压，于2020 年9 月29 日就诊于北京协和医院，查尿酸511 μmol/L，甘油三酯3.97 mmol/L，血钾钠氯、血浆肾素活性、血醛固酮浓度正常，ARR 值24.81（参考范围：0～30），甲状腺功能、24 h 尿游离皮质醇、生长激素、胰岛素样生长因子、血浆促肾上腺皮质激素、皮质醇、性激素六项、硫酸脱氢表雄酮、3-甲氧基肾上腺素、3-甲氧基去甲肾上腺素水平正常。卡托普利试验结果显示，服药前和服药后2 h的血浆肾素活性分别为0.42、1.35 ng/（mL·h）［参考范围：立位0.93～6.50 ng/（mL·h），卧位0.05～0.70 ng/（mL·h）］，血浆醛固酮浓度分别为79.5、134.9 pg/mL（参考范围：立位65～296 pg/mL，卧位59～174 pg/mL），服药2 h后醛固酮浓度未被抑制。体位试验显示，卧位和立位肾素活性分别为0.36、0.85 ng/（mL·h），血浆醛固酮浓度分别为89.3、108.2 pg/mL，ARR 分别为24.81、12.73，立位醛固酮浓度升高。1 mg 地塞米松抑制试验次日早上8：00 血皮质醇水平为30.35 nmol/L。肾上腺增强CT 显示，右侧肾上腺外侧支结节，结节大小0.8 cm×0.9 cm，病灶边界清晰，增强明显强化，腺瘤可能。基因检测结果未见异常。患者PA诊断明确，且IHA 可能性大。出院给予螺内酯片20 mg、每天2 次，硝苯地平控释片30 mg、每天1 次，琥珀酸美托洛尔缓释片47.5 mg、每天1次。患者规律服用上述药物控制血压及血钾，并进行饮食及运动干预。分别在出院后1、2、5个月在北京协和医院门诊复诊并接受我科随访，血压控制在收缩压130～140 mmHg、舒张压80～100 mmHg，血钾正常，头晕症状较前好转。

2 讨论

国外研究发现，在未经治疗的正常人群、1 级高血压人群、2 级高血压人群和治疗后的难治型高血压人群中，ARR 初筛的敏感性分别为26.9%、22.2%、50%、27.6%，阴性预测值分别为92.9%、86.5%、86.7%、80.9%，ARR 的敏感性和阴性预测值均较低，表明ARR 在筛查和排除原发性醛固酮增多症真实病例方面具有局限性［3］。药物、饮食等多种因素可影响ARR 的准确性［4］。低钠饮食、怀孕、恶性或肾血管性高血压、利尿剂、二氢吡啶钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）往往会降低ARR 检测值［5］，导致假阴性。排钾利尿剂能够激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性，增加肾素分泌，升高或不改变醛固酮浓度；二氢吡啶CCB 可以通过血压下降时反射性交感神经刺激、利钠作用和直接刺激钙依赖的肾素调节通路来快速刺激肾素分泌［5］，还可以拮抗醛固酮受体活性［6］，抑制醛固酮合成［7］；ACEI、ARB 能够降低血管紧张素Ⅱ的水平或阻断血管紧张素Ⅱ对肾上腺皮质球状带细胞的作用来刺激肾素，同时减少醛固酮分泌［8］；低血钾可以降低PA患者的血浆醛固酮水平，不改变或升高血浆肾素活性［1］；上述因素均可导致ARR假阴性结果的出现。

ARR 阴性的PA 病例临床较为少见，我们检索了截止到2022 年6 月国内外诊断为PA 但ARR 阴性的文献仅有9 例，主要为个案报道［9-15］。其中可能与使用利尿剂相关1 例，可能与CCB 相关4 例，可能与低血钾相关1 例，提示药物是致ARR 阴性的重要原因。因此建议，盐皮质激素受体拮抗剂和排钾利尿剂至少应在ARR 测定前4 周停用，其他干扰药物如β 受体阻滞剂、二氢吡啶CCB、ACEI/ARB 类药物至少在测定前2 周停用，并可以换用对ARR 影响较小的药物，如α受体阻断剂、血管舒张剂或非二氢吡啶CCB［16］。在伴有低钾血症的患者中进行PA 筛查时，应在纠正低血钾后重新测量ARR 值进行评估。本例患者合并高血压、低钾血症，曾联合应用多种降压药物治疗效果不佳，虽我院及外院查ARR 值均阴性，但考虑患者就诊前未停用二氢吡啶CCB 类药物硝苯地平、氨氯地平及ARB 联合噻嗪类利尿剂缬沙坦氢氯噻嗪，并在住院期间存在低血钾，不除外ARR 假阴性的可能，PA 不能排除，应行确诊试验进一步验证。

生理盐水试验是目前国内比较常用的PA 确诊试验，但由于血容量急剧增加，可能诱发高血压危象及心功能衰竭；卡托普利试验不会造成血压突升或突降，安全性、可行性更好［1］，故我们选用卡托普利试验进一步确诊PA。通常PA 患者卡托普利试验后血浆醛固酮浓度不受抑制，而正常人血浆醛固酮浓度下降大于30%。本例患者在我院行卡托普利试验，服药后2 h 血醛固酮浓度为174.79 pg/mL，醛固酮浓度抑制率为30.2%，虽未达到美国指南［4］推荐的30%抑制率的诊断标准，但不排除有试验误差的影响。国外学者提出，以卡托普利试验后2 h血醛固酮浓度110 pg/mL 作为切点，其诊断PA 的灵敏度和特异度均为90%，优于美国指南推荐的卡托普利试验后血醛固酮浓度抑制率30%作为切点［17］。之后患者在北京协和医院行卡托普利试验，服药后2 h血醛固酮浓度为134.90 pg/mL，且未被抑制，PA 诊断明确。

PA 确诊后的分型对于后续的治疗尤为重要，几乎所有的醛固酮瘤或原发性肾上腺皮质增生行单侧肾上腺切除后血钾均能恢复正常，血压下降或完全恢复正常比例也可达到30%～60%；而对于IHA 及糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症患者而言，药物治疗才是首选方法［1］。AVS 是PA 分型诊断的金标准，其灵敏度和特异度均为90%以上，但AVS 属于有创检查且价格昂贵，本例患者对于AVS 存在顾虑，拒绝该项检查。体位试验和影像学检查相对简单易行，临床上广泛用于PA的分型诊断。通常体位试验后，IHA 患者血醛固酮浓度立位较卧位升高明显，而醛固酮瘤患者血醛固酮浓度下降或无明显变化，既往文献报道的体位试验判断有反应与无反应的切点多为30%［18］。肾上腺CT是目前PA 首选的无创性影像学定位方法，醛固酮瘤的CT常表现为单侧肾上腺腺瘤，IHA 在CT 上可表现为双侧肾上腺形态、大小正常或双侧或单侧肾上腺增大，也可表现为单侧肾上腺孤立性结节或双侧肾上腺多个小结节，但肾上腺CT 在诊断上也存在一定的局限性，部分CT 表现为肾上腺微腺瘤的IHA 可能被误诊为醛固酮瘤［1］。因此，将临床表现与临床化验、功能检查（如体位试验）、肾上腺CT 结果相结合有助于提高PA 诊断的准确性［18］。本例患者在我院及外院体位试验后立位醛固酮浓度均明显升高，且在我院立位醛固酮浓度升高91%，结合患者肾上腺CT 结果，考虑IHA 可能性大。此外，患者舅舅及女儿均确诊为IHA，父母及外公均有高血压病史，但未进行PA 筛查，考虑患者有IHA家族史，遂建议行基因检测排除FH，患者及女儿基因检测均未见异常，可基本除外FH可能。

综上所述，对怀疑PA 但多次查ARR 阴性的患者，应考虑有无其他因素致ARR 假阴性的可能，尤其是降压药物的影响，应进行至少1 项确诊试验明确诊断。PA 确诊后的分型诊断对于患者的后续治疗非常重要，AVS 是PA 分型的金标准，还可借助实验室及影像学检查、功能试验等综合判断。临床工作者应提高对PA 的认识，避免因误诊、漏诊而延误病情。