喜炎平联合干扰素治疗病毒性心肌炎患儿的效果及对血清IMA、GDF-15的影响

李胜军 乔燕霞 王卫国

（开封市儿童医院，河南 开封 475000）

病毒性心肌炎（Viral myocarditis，VM）是由病毒感染心脏引起的局灶性心肌细胞坏死，我国VM发病率约为2%，病死率约为0.048%，其病理机制主要为心肌细胞内病毒繁殖可诱发细胞病变，促使心肌细胞损伤，甚至引起心肌间质病变[1]。目前VM尚无特效治疗方案，常采用基础对症治疗方法，因而寻找有效治疗方案成为研究重点。干扰素具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能作用，可减缓炎性疾病发展进程，研究表明干扰素可抑制病毒RNA/DNA复制，促进巨噬细胞合成抗病毒物质，进而增强机体免疫功能，同时干扰素经压缩雾化后可增加病灶部位血药浓度，提高治疗效果[2]。

喜炎平属于中药制剂，穿心莲内脂是其主要活性成分，临床用于治疗病毒性肠炎等疾病，其具有抗病毒、清热解毒、增强机体免疫力等作用，并可增强巨噬细胞、中性粒细胞对病毒的吞噬能力[3]。喜炎平可抑制胃肠道氧化应激反应、炎性反应，维持肠道内环境稳定，进而改善肠黏膜屏障[4]。由此推测在常规治疗基础上，喜炎平联合干扰素可能控制VM病情进展，目前鲜有研究报道喜炎平、干扰素联合治疗VM患儿疗效，因此，本研究分析喜炎平联合干扰素治疗VM患儿的临床疗效，分析其对心肌损伤相关因子水平的影响，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年4月～2021年2月本院收治的83例VM患儿作为研究对象，按照随机数字表法分为单一组（n=41）和联合组（n=42）。

纳入标准：符合VM诊断标准[5]；未合并其他感染性疾病者；心电图检查显示心脏扩大；近期未使用糖皮质激素者。排除标准：合并先天性疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并心包积液者；先天性心脏病者；药物过敏史者。

其中单一组男20例，女21例；年龄6 m～3岁，平均2.54±0.14岁；病程3～15 d，平均8.16±1.25 d；病因：柯萨奇B 20例、腺病毒11例、流感病毒10例。联合组男22例，女20例；年龄10 m～4岁，平均2.56±0.15岁；病程3～15 d，平均8.18±1.26 d；病因：柯萨奇B 22例、腺病毒10例、流感病毒10例。

两组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准，所有患者及其家属知情且签署知情同意书。

1.2 方法

所有患儿接受静脉滴注维生素C、吸氧等常规治疗。单一组雾化吸入干扰素（规格：50 μg·支-1，北京三元基因药业股份有限公司，国药准字：S19990035）2 μg·kg-1·d-1，Bid。联合组在单一组基础上将喜炎平（规格：2 mL：50 mg，江西青峰药业有限公司，国药准字：Z20026249）按照0.4 mL·kg-1加入250 mL氯化钠注射液（0.9%）中静脉滴注，Qd。两组连续治疗2 w后，对比分析两组临床疗效、治疗前后心功能指标、治疗前后心肌重塑指标、治疗前后心肌损伤相关因子水平、治疗前后氧化应激指标和不良反应发生情况。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[6]

显效：心悸、胸闷等临床症状消失，心肌酶谱水平恢复至正常水平；有效：临床症状改善，心肌酶谱水平趋于正常；无效：临床症状无改善，心肌酶谱水平高于或低于正常水平。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3.2 心功能指标

使用M22彩色多普勒超声诊断仪（武汉康贝诺医疗设备有限公司）检测心脏指数（Cardiac index，CI）、左心室短轴缩短率（Left ventricular short-axis shortening rate，LVFS）、左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 心肌重塑指标

采集患者空腹静脉血10 mL，4000 rpm离心10 min后取血清，分为三份，置于-80℃冰箱内保存待测，其中一份用于心肌重塑指标的检测。采用ELISA法检测血清基质金属蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、转化生长因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、Ⅰ型前胶原氨基端肽（Type Ⅰ procollagen Nterminal peptide，PINP）、Ⅰ型胶原吡啶交联终肽（Type I collagen carboxy terminal telopeptide，ICTP）水平，上海睿信生物提供检测试剂盒。

1.3.4 心肌损伤相关因子水平

取一份（3）中所述血清用于心肌损伤相关因子水平的检测。采用清蛋白-钴结合法检测血清缺血修饰白蛋白（Ischemia- modified albumin，IMA）水平，广州奥瑞达生物提供检测试剂盒；采用ELISA法检测血清生长分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）水平，武汉伊莱瑞特生物提供检测试剂盒。

1.3.5 氧化应激指标

取一份（3）中所述血清用于氧化应激指标的检测。采用水溶性四氮唑法检测血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平，南京建成生物工程提供检测试剂盒。

1.3.6 不良反应发生情况

观察并记录患者在治疗中的不良反应发生情况，包括：腹泻、呕吐；计算不良反应发生率。

1.4 统计学分析

采用SPSS24.0软件进行统计学分析。计数资料以例数（%）表示，采用χ2检验；计量资料以均属标准差（±SD）表示，采用t检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

单一组显效11例、有效19例、无效11例，总有效率为73.17%（30/41）；联合组显效24例、有效14例、无效4例，总有效率为90.48%（38/42）。联合组总有效率明显高于单一组（χ2=4.196，P=0.041）。

2.2 两组心功能指标比较

治疗前，两组心功能指标无明显差异（P＞0.05）。治疗后两组CI、LVFS、LVEF明显高于治疗前，且联合组高于单一组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组心功能指标比较（±SD）

表1 两组心功能指标比较（±SD）

组别 例 CI[L·(min·m2)-1] LVFS(%) LVEF(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后单一组 41 2.68±0.29 3.04±0.32* 30.89±4.23 34.25±4.62* 54.11±6.82 64.08±5.84*联合组 42 2.63±0.27 3.38±0.41*# 30.54±4.18 39.16±5.05*# 53.85±6.01 70.75±7.58*#注：与治疗前比较，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

2.3 两组心肌重塑指标比较

治疗前，两组心肌重塑指标无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组MMP-9、GF-β1、PINP、ICTP水平明显降低（P＜0.05）；且联合组明显低于单一组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组心肌重塑指标比较（±SD）

表2 两组心肌重塑指标比较（±SD）

组别 例 MMP-9(ng·mL-1) TGF-β1(ng·mL-1) PINP(ng·mL-1) ICTP(ng·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后单一组 41 90.12±13.12 50.08±8.63* 13.17±2.39 7.48±1.49* 81.24±17.08 48.63±9.21* 12.75±3.23 7.23±1.11*联合组 42 88.32±10.44 33.17±6.05*# 13.24±2.41 5.23±1.04*# 80.96±16.82 30.57±7.19*# 12.87±3.29 4.16±0.85*#注：与治疗前比较，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

2.4 两组心肌损伤相关因子水平比较

治疗前，两组心肌损伤相关因子水平无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组IMA、GDF-15水平明显降低，且联合组明显低于单一组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组心肌损伤相关因子水平比较（±SD）

表3 两组心肌损伤相关因子水平比较（±SD）

组别 例 IMA(U·mL-1) GDF-15(pg·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后单一组 41 72.68±13.22 66.53±12.17* 1215.34±228.46 786.48±112.26*联合组 42 76.54±15.51 52.13±10.07*# 1135.27±178.42 615.54±105.18*#注：与治疗前比较，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

2.5 两组氧化应激指标比较

治疗前，两组氧化应激指标无明显差异（P＞0.05）。治疗后，两组MDA水平明显低于治疗前，且联合组明显低于单一组（P＜0.05）；SOD水平明显高于治疗前，且联合组明显高于单一组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组氧化应激指标比较（±SD）

表4 两组氧化应激指标比较（±SD）

组别 例 MDA(μmol·L-1) SOD(U·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后单一组 41 8.33±1.86 5.24±0.88* 64.21±12.28 95.08±16.13*联合组 42 8.21±1.72 3.22±0.75*# 63.19±11.06 122.37±20.09*#注：与治疗前比较，*P＜0.05；与单一组比较，#P＜0.05。

2.6 两组不良反应发生率比较

单一组轻微腹泻2例、呕吐2例，不良反应发生率为9.76%（4/41）；联合组轻微腹泻3例、呕吐2例，不良反应发生率为11.90%（5/42）。两组不良反应发生率无明显差异（χ2=0.099，P=0.753）。

3 讨论

VM发病前期特征为咽痛、发热等，随着病情进展可出现休克、心力衰竭等，病毒感染后直接损伤心肌细胞，心肌细胞持续性损害可促使心脏功能异常，目前尚无明确有效方法根治VM[7]。干扰素可与细胞表面受体结合而促使细胞合成抗病毒蛋白，可抑制病毒复制，调节机体免疫应答，增强自然杀伤细胞活性，促进细胞分泌免疫球蛋白A，进而发挥抗炎作用，由于VM发病机制较为复杂，单一抗病毒药物并未能达到理想治疗效果，同时反复治疗还可增加医疗成本[8]。本研究显示联合组总有效率高于单一组，治疗后联合组CI、LVFS、LVEF高于单一组。中医药在VM治疗中可发挥作用，喜炎平具有抗菌、抗病毒作用，且稳定性较好，其中药成分可祛风化痰、宣邪解郁、清热泻火，有效改善患儿感染症状，研究显示喜炎平可增加T淋巴细胞数目，促进免疫球蛋白分泌，提高溶菌酶水平，并可增强白细胞吞噬能力[9]。吴振起等研究表明喜炎平可抑制肺炎支原体肺炎患儿炎性反应，调节机体炎性因子水平，并可提高肺炎支原体肺炎患儿治疗效果[10]。本研究结果提示联合治疗可提高治疗效果，增强VM患儿心功能。这与喜炎平、干扰素抗病毒作用有关，其中干扰素可诱导B细胞分化产生抗体，并调节T淋巴细胞活性，进而达到抗病毒、提升免疫力的效果；此外，喜炎平可抑制/杀灭病原菌，降低内毒素分泌，增加巨噬细胞数量、免疫球蛋白含量，有利于清除病毒，进而保护心肌细胞。本研究中治疗后联合组MMP-9、TGF-β1、PINP、ICTP水平低于单一组。VM心肌细胞损伤在修复过程中会发生心肌重塑，PINP、ICTP、MMP-9、TGFβ1水平变化可反映心肌重塑状态[11]。本研究表明联合治疗可抑制患儿心肌重塑。喜炎平可直接抑制病毒，增强巨噬细胞对病毒的吞噬能力，可清热解毒，并可能减少炎性所渗出的物量，减轻病毒对心肌组织损害程度，改善心肌重塑。本研究显示治疗后联合组IMA、GDF-15水平低于单一组。IMA、GDF-15属于心肌损伤相关因子，IMA水平变化与心肌缺血程度有关，心肌细胞损伤时GDF-15水平升高[12]。本研究结果提示联合治疗可减轻心肌组织损伤。病毒进入血液循环可激活氧化应激反应系统，氧自由基大量生成，并可引起细胞膜氧化损伤，导致心肌组织缺血再灌注损伤，VM患儿体内脂质过氧化、氧自由基含量增加，可加重病情发展，SOD可清除氧自由基，并减轻机体过氧化损伤；MDA属于脂质过氧化产物，可增强机体氧化应激反应[13]。本研究显示治疗后联合组MDA水平低于单一组，SOD水平高于单一组，提示联合治疗可增强患儿抗氧化能力，进而促进VM病情恢复。其原因可能在于喜炎平可抑制VM患儿氧化应激反应，发挥保护心肌组织的作用。结合本研究结果推测联合用药可抑制病毒侵袭能力，喜炎平可降低内毒素分泌量，减轻氧化应激反应，抑制炎性因子释放，进而减轻心肌组织损伤[14]。同时本研究显示联合治疗、单独使用干扰素治疗的不良反应发生率比较无明显差异，提示联合治疗安全性较高。

综上所述，VM患儿的临床治疗中联合应用喜炎平、干扰素可提高治疗效果，改善心功能，抑制心肌重塑，减轻心肌损伤，抑制氧化应激反应，对心肌组织具有保护作用，且安全性较高。