加味桂枝茯苓丸对子宫肌瘤气滞血瘀型患者VEGF、IL-6、D-D及性激素水平的影响

张妮， 周娟， 赵凤容

（重庆市江北区中医院，重庆 400020）

子宫肌瘤（uterine fibroids，UF）是一种好发于育龄期妇女的常见的良性肿瘤，以月经量增多、腹痛、贫血等为主要表现，大部分患者预后较好，由于受到肌瘤大小、部位和数量等差异的影响，临床症状个体差异较大，如黏膜下肌瘤，常导致经期延长而引起贫血，而当肌瘤过大压迫膀胱时，可引发尿潴留、尿频等[1]。据统计，子宫肌瘤发病率为20%～30%，且其发病率呈逐年升高趋势，而绝经后肌瘤可逐渐萎缩，甚至部分患者可消退[2]。本病病因尚不明确，由于子宫肌瘤属于激素依赖性肿瘤，若出现雌激素、孕激素等性激素分泌异常，则可导致本病的发生率提高[3]。研究[4]表明，子宫肌瘤与炎性因子水平的失衡关系密切，调控白细胞介素6（IL-6）水平已成为本病治疗的新靶点。而外科治疗手段包括子宫切除、介入栓塞、肌瘤剔除等，虽见效快，但存在创伤较大、易复发等不足，因此以米非司酮片为代表的内科保守干预仍是临床治疗的主要方案[5]。中医认为，瘀血阻滞是本病发生的重要机制，临床上常表现为气滞血瘀型[6]，而桂枝茯苓丸是中医治疗气滞血瘀型癥瘕的代表方，但该方散结止痛之力不足，笔者对此进行加减组成加味桂枝茯苓丸，用其治疗子宫肌瘤效果显著。基于此，本研究采用随机对照方法，以评价加味桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤气滞血瘀型患者的临床疗效，并对其作用机制进行探讨。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2019年2月至2021年8月在重庆市江北区中医院接受治疗且明确诊断为子宫肌瘤气滞血瘀型的患者，共112例。采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各56例。本研究符合医学伦理学要求并通过重庆市江北区中医院伦理委员会的审核批准，批准号为20181103。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《2022 NCCN子宫肿瘤临床实践指南（第1版）》[7]中子宫肌瘤的诊断标准：①患者痛经，下腹刺痛，经量增多，下腹坠胀感，经期延长；②腹部触诊可触及包块；③子宫附件超声检查提示肌瘤。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]，中医证型为气滞血瘀型。主要症状：小腹刺痛，经量增多；次要症状：经色紫暗，夹瘀块；舌脉象：舌质紫暗，脉涩。

1.3 纳入标准 ①符合上述子宫肌瘤诊断标准；②中医证型为气滞血瘀型；③为初次接受治疗；④4周内未接受其他临床研究；⑤自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①合并有多囊卵巢综合症、子宫腺肌症、生殖系统感染等疾病的患者；②对受试药物过敏的患者；③存在肝肾功能异常的患者；④妊娠期妇女；⑤近3个月内曾服用激素类药物的患者；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施，从而影响疗效判定的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 给予米非司酮片口服治疗。用法：米非司酮片（上海华联制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10950202；批号：20181003、20190602、20210405），口服，于月经周期第1天开始，每天1次，每次25 mg，每晚睡前服用。连续治疗12周。

1.5.2 观察组 在对照组的基础上联合加味桂枝茯苓丸口服治疗。方药组成：桂枝10 g，茯苓15 g，赤芍15 g，桃仁15 g，牡丹皮15 g，山慈菇15 g，橘核15 g，莪术15 g，三棱15 g，鸡血藤15 g，益母草10 g，生甘草3 g。出血明显加地榆15 g；腹部刺痛明显加红花10 g。上述中药均由我院中药房统一提供。每日1剂，常规煎取200 mL，分2次服用。连续治疗12周。

1.6 观察指标（1）观察2组患者治疗前后血清白细胞介素6（IL-6）、D-二聚体（D-D）、血管内皮生长因子（VEGF）水平的变化情况，采用酶联免疫分析（ELISA）法测定，所需试剂盒由南京建成生物科技有限公司提供。（2）观察2组患者治疗前后血清卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平的变化情况，于月经周期第5～7天时检测，采用ELISA法测定，所需试剂盒由南京建成生物科技有限公司提供。（3）比较2组患者治疗前后肌瘤数量、肌瘤体积、子宫体积的变化情况，于月经干净3～5 d后采用彩色超声诊断仪（飞利浦，HD5G型）进行检查。（4）比较2组患者治疗前后中医证候总积分[8]、COX痛经症状量表（CMSS）评分[7]的变化情况。中医证候积分：①下腹刺痛。2分：下腹轻度刺痛，且偶有发作；4分：存在下腹明显刺痛；6分：下腹持续且明显的刺痛。②经量增多。2分：经量增多不足1/3；4分：经量增多1/3～2/3，存在贫血；6分：经量增多大于2/3。③经色紫暗：根据紫暗程度分为0、1、2、3分。CMSS评分：采用5级评分法，包括疼痛持续时间和程度，共18个条目，得分越高表示痛经越严重。

1.7 临床疗效判定标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]。治愈：月经正常，下腹刺痛、经量增多等症状体征消失，彩超恢复正常；显效：月经周期及经量正常，下腹刺痛显著改善，肌瘤缩小幅度≥1/2；有效：月经周期及经量改善，下腹刺痛改善，肌瘤缩小幅度＜1/3；无效：症状体征及瘤体无明显变化。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS22.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较 对照组56例患者的年龄为24～41岁，平均（32.27±4.92）岁；体质量为52～69 kg，平均（60.28±5.83）kg；病程为4～45个月，平均（10.26±2.85）个月；肌瘤数量：单发19例，2个以上37例；肌瘤位置：浆膜下18例，肌壁间38例。观察组56例患者的年龄为22～43岁，平均（33.01±4.57）岁；体质量为53～67 kg，平均（59.65±5.49）kg；病程为3～46个月，平均（10.79±2.76）个月；肌瘤数量：单发18例，2个以上38例；肌瘤位置：浆膜下19例，肌壁间37例。2组患者的年龄、病程、体质量、肌瘤数量、肌瘤位置等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后血清IL-6、D-D、VEGF水平比较 表1结果显示：治疗前，2组患者血清IL-6、D-D、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清IL-6、D-D、VEGF水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清IL-6、D-D、VEGF水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清白细胞介素6（IL-6）、D-二聚体（D-D）、血管内皮生长因子（VEGF）水平比较Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表1 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清白细胞介素6（IL-6）、D-二聚体（D-D）、血管内皮生长因子（VEGF）水平比较Table 1 Comparison of serum IL-6，D-dimer and VEGF levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组例数/例56 56 IL-6/（pg·mL-1）治疗前95.87±9.43 96.62±9.27治疗后63.52±5.38①39.39±4.61①②D-D/（mg·L-1）治疗前8.05±1.14 8.24±1.28治疗后6.38±1.02①4.57±0.69①②VEGF/（pg·mL-1）治疗前216.75±39.42 219.18±40.76治疗后162.63±14.63①115.73±8.95①②

2.3 2组患者治疗前后血清FSH、LH、E2水平比较 表2结果显示：治疗前，2组患者血清FSH、LH、E2水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清FSH、LH、E2水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清FSH、LH、E2水平的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比较Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表2 2组子宫肌瘤患者治疗前后血清卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、雌二醇（E2）水平比较Table 2 Comparison of serum FSH，LH and E2 levels between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组例数/例56 56 FSH/（U·L-1）治疗前20.95±4.18 21.98±4.61治疗后16.81±3.14①8.59±1.12①②E2/（pmol·L-1）治疗前283.83±29.62 285.97±30.27治疗后236.12±24.90①185.63±16.21①②LH/（U·L-1）治疗前268.27±18.95 265.36±17.74治疗后27.92±4.17①28.04±3.93①②

2.4 2组患者治疗前后肌瘤变化情况比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的肌瘤数量、肌瘤体积、子宫体积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的肌瘤数量均较治疗前减少（P＜0.05），肌瘤体积和子宫体积均较治疗前缩小（P＜0.05），且观察组对肌瘤数量的减少幅度及对肌瘤体积和子宫体积的缩小幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组子宫肌瘤患者治疗前后肌瘤变化情况比较Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表3 2组子宫肌瘤患者治疗前后肌瘤变化情况比较Table 3 Comparison of the amount and volume of the fibroids and uterine volume between two the groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组例数/例56 56肌瘤数量/个治疗前2.86±0.54 2.78±0.47治疗后1.61±0.25①0.76±0.16①②肌瘤体积/cm3治疗前59.65±8.04 60.27±8.25治疗后47.86±6.26①32.45±4.67①②子宫体积/cm3治疗前148.75±18.42 149.68±19.46治疗后124.39±14.63①103.38±10.25①②

2.5 2组患者治疗前后中医证候总积分和CMSS评分比较 表4结果显示：治疗前，2组患者中医证候总积分和痛经程度CMSS评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者中医证候总积分和痛经程度CMSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对中医证候总积分和痛经程度CMSS评分的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组子宫肌瘤患者治疗前后中医证候总积分和COX痛经症状量表（CMSS）评分比较Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

表4 2组子宫肌瘤患者治疗前后中医证候总积分和COX痛经症状量表（CMSS）评分比较Table 4 Comparison of total TCM symptom scores and COX Dysmenorrhea Symptom Scale（CMSS）scores between the two groups of patients with uterine fibroids before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

组别对照组观察组例数/例56 56中医证候总积分/分治疗前10.87±1.73 10.62±1.47治疗后5.02±0.35①3.39±0.61①②CMSS评分/分治疗前23.85±3.42 22.18±3.76治疗后14.63±2.63①9.73±1.95①②

2.6 2组患者临床疗效比较 表5结果显示：治疗12周后，观察组的总有效率为94.64%（53/56），对照组为80.36%（45/56），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组子宫肌瘤患者治疗后临床疗效比较Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with uterine fibroids after treatment[例（%）]

3 讨论

月经异常是子宫肌瘤的主要表现，子宫肌瘤严重者可导致子宫肉瘤样变。研究[9]表明，子宫肌瘤是引起不孕症的重要原因，在育龄妇女中发病呈现年轻化趋势。子宫肌瘤病因复杂，目前认为盆腔疾病、不良孕产史、遗传、肥胖、盆腔手术史等均是常见的影响因素[10]。周期性的性激素失调是引起子宫肌瘤的生理基础，而通过调节性激素水平控制病情已成为本病的主要治疗手段。雌二醇（E2）可促进肌瘤有丝分裂。研究[11]表明，子宫肌瘤患者血液中E2水平升高，且肌瘤组织中的E2及其受体水平较子宫其他组织明显升高，从而促进了肌瘤组织细胞的有丝分裂。孕激素也可促进子宫肌瘤组织细胞的有丝分裂活性，可加速代谢，是导致病灶生长发育的重要因素；绝经期妇女孕激素及E2显著降低，因此肌瘤可明显萎缩甚至消失[12]。米非司酮可持续性拮抗孕激素，阻断孕激素分泌，从而达到治疗目的，但多项研究表明单用时效果有限[13]。既往有研究[14]表明，子宫肌瘤患者体内卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）、E2水平呈现高表达，而随着病情改善其数值可逐渐降低。本研究结果显示，治疗后观察组患者的血清FSH、LH、E2水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效调节子宫肌瘤气滞血瘀型患者的性激素水平。

炎性因子水平失衡参与了子宫肌瘤的发生与发展，白细胞介素6（IL-6）是重要的高稳定性促炎性因子，在炎症、细胞凋亡等进程中发挥着重要作用[15]。研究[16]表明，IL-6高表达时可刺激白细胞介素8（IL-8）等促炎性因子分泌，还可促使前列腺素E2（PGE2）、环氧化酶2（COX-2）等疼痛介质分泌，从而引起疼痛。IL-6可聚集炎性因子，子宫肌瘤患者血液中IL-6水平升高，参与炎症级联反应。新生血管是肿瘤生长的必备条件，血管内皮生长因子（VEGF）作用于血管内皮细胞，从而参与了子宫肌瘤的发生与发展，IL-6可提高血管内皮细胞表达水平，促使VEGF表达活化[17]。研究[18]表明，子宫肌瘤患者VEGF受体激活，VEGF升高以诱发新生血管形成，而随着病情改善，VEGF可接近正常水平。IL-6高表达时还可损伤血管内皮功能，导致机体高凝状态，D-二聚体（D-D）升高是高凝状态的重要评估指标，此类患者血液中D-D水平可明显升高[19]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的血清IL-6、D-D、VEGF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明加味桂枝茯苓丸可有效调节子宫肌瘤气滞血瘀型患者的炎性因子水平，同时还能更好地改善患者的高凝状态。

本病可归属于中医“癥瘕”“腹痛”等疾病范畴，病位在子宫，其发病与多脏腑相关，其中以肝脾肾关系最为密切。桂枝茯苓丸来源于张仲景《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治》，书中记载：“妇人宿有癥病，经断未及三月，而得漏下不止，……，其癥不去故也，桂枝茯苓丸主之。”中医认为，肝主疏泄，在全身气机调节方面发挥着重要作用。产后或经期，气血损伤，胞宫卫外不固，风寒湿邪侵袭胞宫；而寒性收引，湿性粘滞，可影响气血运行，导致胞宫气血运行不畅；气为血之帅，气机运行不畅，则瘀血内生，瘀血不去则又可对气机运行造成影响，造成气滞血瘀；久而久之，还可引起痰浊内生，形成癥病。因此，对于子宫肌瘤患者而言，气机郁滞、瘀血积聚是形成肌瘤的病机关键。治疗当以活血化瘀消癥、温阳消肿止痛为主要原则。

加味桂枝茯苓丸中的桂枝温阳散寒、解肌，为全方君药。茯苓健脾渗湿、化痰安神，可促进痰湿清除；桃仁、牡丹皮活血化瘀，消肿止痛，其中牡丹皮有凉血散瘀作用，可避免瘀血郁久化热，桃仁则可在化瘀的同时润肠通便，上述药物合用为臣药。山慈菇、橘核散结消肿，是肿瘤的常用药物，可促进肌瘤消退；莪术、三棱均为常用的活血化瘀药物，均是化瘀中的骏猛之品，具有破血化瘀功效，可促进瘀血消除；益母草具有活血化瘀、解毒消肿功效，是妇科痛经的常用药物；血不利则为水，瘀血不去则可影响新血生成，因此，瘀血日久，使用鸡血藤不但有活血化瘀作用，还具有养血功效，标本兼顾，从而达到化瘀不伤正的目的，上述药物合用为佐药。生甘草调和诸药，为使药。诸药合用，共奏活血化瘀消癥、温阳消肿止痛之功效。

本研究结果显示：在疗效方面，治疗12周后，观察组的总有效率为94.64%（53/56），对照组为80.36%（45/56），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。在改善肌瘤方面，观察组对肌瘤数量的减少幅度及对肌瘤体积和子宫体积的缩小幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。在改善症状方面，观察组对中医证候总积分和痛经程度CMSS评分的降低幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果表明联合加味桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤气滞血瘀型患者，有助于缩小肌瘤体积，改善临床症状，提高临床疗效。

加味桂枝茯苓丸治疗子宫肌瘤气滞血瘀型患者的机制主要包括[20-26]：①有助于减轻炎症反应，降低IL-6水平，缓解高凝状态；②可抑制VEGF表达，并可降低性激素水平，促进病情好转。因此，笔者认为对于子宫肌瘤气滞血瘀型患者而言，联合加味桂枝茯苓丸有助于减轻炎症反应，调节性激素水平，缩小肌瘤体积，改善临床症状，提高临床疗效，值得临床进一步推广应用。