生脉散合五苓散加味联合托伐普坦治疗慢性心力衰竭伴利尿剂抵抗的临床研究

2023-02-10周立基杨帅姜广军魏国亚冯学功

广州中医药大学学报 2023年2期

关键词：五苓散利尿剂尿量

周立基，杨帅，姜广军，魏国亚，冯学功

（1.北京王府中西医结合医院ICU，北京 102209；2.北京王府中西医结合医院脾胃科，北京 102209；3.北京王府中西医结合医院脑病科，北京 102209；4.北京市中西医结合医院脑病科，北京 100038）

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2020年1月到2021年8月在北京王府中西医结合医院重症监护室（ICU）接受治疗的CHF伴利尿剂抵抗的住院患者，共70例。根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和治疗组，每组各35例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 CHF的诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[5]中的诊断标准；心功能分级参照1928年美国纽约心脏病协会（NYHA）制定的心功能分级标准；利尿剂抵抗诊断标准采用多数学者认为的每日静脉呋塞米剂量≥80 mg或相当于上述呋塞米的日剂量，但仍不能达到合适的尿量（0.5～1.0 mL·kg-1·h-1）[6]。

1.2.2 中医诊断标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]，制定气虚血瘀、阳虚水泛证的诊断标准。（1）气虚血瘀证：主症：心悸气短，胸胁疼痛，颈部青筋暴露，胁下痞块，下肢浮肿；次症：面色晦暗，唇甲青紫，尿少腹胀，或伴胸水、腹水。舌脉：舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉涩或结代。（2）阳虚水泛证：主症：心悸气喘或不得卧，咯吐泡沫痰，面浮肢肿，畏寒肢冷。次症：烦躁出汗，颜面灰白，口唇青紫，尿少腹胀，或伴胸水、腹水。舌脉：舌暗淡或暗红，苔白滑，脉细促或结代。

1.3 纳入标准 ①符合上述CHF和利尿剂抵抗的西医诊断标准；②符合上述气虚血瘀、阳虚水泛证的辨证标准；③本人及监护人愿意参加本研究并签署相关知情同意书的住院患者。

1.4 排除标准 ①合并有严重的肝功能和（或）肾功能不全的患者；②妊娠期或哺乳期妇女；③过敏体质及对多种药物过敏的患者；④急性心肌梗死、重度心脏瓣膜病或肥厚型心肌病患者；⑤患有严重的低血压患者；⑥近3个月内发生过恶性心律失常事件的患者；⑦患有严重的血液系统疾病、精神性疾病、肺部感染和恶性肿瘤患者；⑧甲状腺疾病未控制的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗 2组患者均予以西医常规治疗，包括强心、扩血管、采用醛固酮受体拮抗剂螺内酯以保钾利尿，以及采用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、β受体拮抗剂等抗心衰治疗。

“五个胡人把三四百个居民杀光，走了。他们走了，又有一批胡人来了。直到深夜，周围才安静下来。我想可以下去了，吃点饭，再商议往哪藏。我推了一下旁边的儿子，儿子没动，身体早僵硬了，我又摸女儿的脸，发现她竟被妈妈捂死了，而她妈妈，不知什么时候也被冻死了。

1.5.2 对照组在常规治疗基础上予以托伐普坦片治疗。用法：托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司生产，批准文号：国药准字H2011015；规格：15 mg/片），口服，每次7.5 mg，每天1次。连续服用14 d。

1.5.3 治疗组在对照组的基础上予以中药汤剂生脉散合五苓散加味治疗。方药组成：炙黄芪20 g、麦冬15 g、太子参15 g、醋五味子15 g、葶苈子15 g、麸炒白术15 g、泽泻15 g、茯苓30 g、车前子30 g、泽兰15 g、益母草20 g、白茅根30 g、防己20 g、猪苓15 g、桂枝6 g。上述中药均由北京王府中西医结合医院药剂科统一代煎，每日1剂，每剂中药煎取100 mL，分装为2袋，分早、晚2次温服，每次各服用1袋。连续服用14 d。

1.6 观察指标（1）分别于治疗前后记录2组患者的空腹体质量、24 h尿量的变化情况；（2）分别于治疗前后复查心脏彩超，比较2组患者的左室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）等心功能指标的变化情况；（3）分别于治疗前后抽取患者空腹静脉血，观察2组患者的氨基末端pro脑钠肽（NTpro-BNP）、肝功能、肾功能、电解质等的变化情况。

1.7 疗效判定标准参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的NYHA心功能疗效判定标准。显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上；有效：心功能提高1级，但不及2级；无效：心功能提高不足1级；恶化：心功能恶化1级或1级以上。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法采用SPSS25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数±标准差（±s）描述，满足正态分布和方差齐性条件者采用方差分析，不符合正态分布者采用非参数检验；计数资料用率或构成比描述，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较表1和表2结果显示：2组患者的性别、年龄、体质量、基础疾病分布情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表明2组患者的基线特征基本一致，具有可比性。

表1 2组慢性心力衰竭（CHF）伴利尿剂抵抗患者的年龄、性别、体质量比较Table 1 Comparison of age，gender and body mass between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance （±s）

组别对照组治疗组例数/例35 35年龄/岁63.84±7.87 63.50±9.45体质量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14性别/[例（%）]男性15（42.86）19（54.29）女性20（57.14）16（45.71）

表2 2组慢性心力衰竭（CHF）伴利尿剂抵抗患者的基础疾病分布情况比较Table 2 Comparison of the underlying diseases between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance [例（%）]

2.2 2组患者治疗前后体质量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比较表3结果显示：治疗前，2组患者的体质量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的体质量、NTpro-BNP均较治疗前下降，24 h尿量均较治疗前增多，LVEDD均较治疗前有所缩小，LVEF值均较治疗前有所升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗组对上述各项指标的改善作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组慢性心力衰竭（CHF）伴利尿剂抵抗患者治疗前后体质量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比较Table 3 Comparison of body mass，24-hour urine volume，LVEDD，LVEF and NTpro-BNP between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较

时间治疗前治疗后组别对照组治疗组对照组治疗组体质量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14 69.31±6.18①66.96±7.37①②24 h尿量/mL 500.31±168.22 499.43±177.08 1 594.29±228.73①1 697.14±179.03①②LVEDD/mm 54.66±3.75 58.11±4.42 52.63±3.80①53.31±4.31①②LVEF/%44.77±5.23 45.80±4.99 46.66±4.90①49.31±4.92①②NTpro-BNP/（ng·mL-1）4 330.00±617.45 4 345.14±625.69 2 786.86±912.34①2 464.00±890.29①②

2.3 2组患者NYHA心功能疗效比较表4结果显示：治疗14 d后，2组患者的NYHA心功能分级均较治疗前有所改善，治疗组的总有效率为82.86%（29/35），对照组为54.29%（19/35），组间比较，治疗组的NYHA心功能疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组慢性心力衰竭（CHF）伴利尿剂抵抗患者NYHA心功能疗效比较Table 4 Comparison of NYHA cardiac functional efficacy between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance[例（%）]

2.4 安全性分析治疗过程中，2组患者均未出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等不良反应，且2组患者治疗前后的电解质、肝功能[谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）]、肾功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]指标均无明显异常，组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表5。

表5 2组慢性心力衰竭（CHF）伴利尿剂抵抗患者治疗前后各项安全性指标比较Table 5 Comparison of safety indicators between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

时间治疗前治疗后组别对照组治疗组对照组治疗组钾/（mmol·L-1）3.96±0.46 4.05±0.49 4.12±0.49 4.13±0.48钠/（mmol·L-1）137.60±4.23 137.89±4.19 138.89±3.25 139.80±2.94 ALT/（U·L-1）35.40±8.09 37.69±6.89 35.17±7.78 37.54±7.35 AST/（U·L-1）31.97±3.36 31.89±2.80 31.83±3.19 31.80±2.51 BUN/（mg·dL-1）17.31±4.52 17.29±4.12 17.23±4.37 17.11±3.65 Cr/（μmol·L-1）65.97±8.48 77.29±12.71 67.06±6.31 75.37±9.38

3 讨论

临床中，利尿剂是治疗心力衰竭的基础药物，用于急性期治疗和长期稳定治疗。对于慢性心力衰竭（CHF）患者来说，利尿剂的应用是长期的甚至是终身的，因此也有可能出现耐药的现象，即出现利尿剂抵抗，从而导致心力衰竭控制不佳，水钠潴留，病情恶化。据一些早期的报告估计，心力衰竭患者中利尿剂抵抗的患病率为20%～30%[8]。利尿剂抵抗的发生可能与肾功能损害、利尿剂吸收差、药物之间的相互作用、利尿剂长期服用和钠摄入量高等因素相关[9]。虽然医学在不断的进步发展，各种新型利尿药在不断涌现，但是到目前为止，尚缺乏有效且安全性较高的更好地治疗利尿剂抵抗的策略[10]。托伐普坦是近年来新出现的新型利尿剂，其利尿作用优于诸如袢利尿剂、噻嗪类利尿剂等普通利尿剂，但是其仍可能出现耐药、高血糖、肝损伤等不良反应。因此，CHF合并利尿剂抵抗的治疗这一难题仍需继续攻克。

中医认为，CHF可归属于“喘证”“怔忡”“心悸”“心痹”“水肿”等范畴。其病因主要是由于六淫外邪入侵人体、饮食不节、七情所伤、先天禀赋不足、年老体衰等因素影响，日久及心，导致心气衰弱，气虚则不能行血，血液运行不利则为水，终致瘀水互结，损及心之阴、阳，气血衰败而发展为心衰。心气虚是发病基础，气虚血瘀是基本病机，贯穿于心衰始终，阴阳失调是病理演变基础，痰饮水停则是其最终病理产物[11]。因此，CHF的中医基本治则主要是益气、温阳、滋阴、活血、化痰、利水等。

本研究中所用中药方剂是在中医临床常用方剂生脉散及五苓散的基础上加重益气、利水渗湿功效的药物组方而成。方中以炙黄芪、太子参为君药，以补益心肺之气，养阴生津。泽泻、车前子、泽兰、猪苓、防己、白茅根、葶苈子以利水渗湿，共为臣药。炒白术、茯苓健脾利水，既可以健脾制水，又能够使津液输布全身；麦冬、五味子滋阴生津，以防利水渗湿作用太过，从而伤及机体阴液；益母草活血化瘀，利尿消肿，使血行通畅以助利水；《素问·灵兰秘典论》有云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣。”膀胱之气化依赖于阳气的蒸腾作用，因此佐以桂枝温阳化气以助利水，且可辛温发散以祛表邪，表里同治；上述6味药共为佐使药。诸药合用，共奏益气生津敛阴、温阳化气利水之功效，从心衰本质为虚证的病机着手治疗。

现代药理研究表明，五苓散加减治疗CHF的作用可能与其对尿液和血压的调节作用有关，其作用机制可能是由于该方抑制了Na+-K+-ATP酶的活性及方中茯苓的主要药理成分茯苓素的“醛固酮拮抗剂”效应有密切关系[12]。

本研究研究结果显示：治疗14 d后，2组患者的NYHA心功能分级均较治疗前有所改善，治疗组的总有效率为82.86%（29/35），对照组为54.29%（19/35），组间比较，治疗组的NYHA心功能疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；且治疗组在改善体质量和24 h尿量方面均优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。表明生脉散合五苓散加味联合托伐普坦片治疗CHF合并利尿剂抵抗患者，可以更明显地增加排尿量，降低体质量，从而减轻患者的心脏负荷，改善患者的心功能。

NTpro-BNP是临床上诊断心衰的敏感性指标，而LVEDD和LVEF是心脏彩超中评估心脏结构和射血功能的重要指标。本研究结果显示，治疗组治疗后NTpro-BNP水平的下降幅度，以及LVEDD的缩小程度和LVEF的升高幅度均较对照组更大，差异均有统计学意义（P＜0.05），表明生脉散合五苓散加味联合托伐普坦片治疗能明显改善CHF合并利尿剂抵抗患者的心功能。同时，本研究结果还显示：2组患者治疗前后的各项安全性指标均未见明显变化，说明其安全性良好。

综上所述，生脉散合五苓散加味联合托伐普坦治疗CHF合并利尿剂抵抗患者的疗效确切，能够更好地改善患者的心功能，值得临床进一步推广应用。